Sperimentazione clinica attraverso la terapia tACS combinata in pazienti con lieve compromissione cognitiva

Contesto A livello globale è in atto un cambiamento sociodemografico, caratterizzato da un progressivo invecchiamento della popolazione e da una modifica del profilo epidemiologico, con un aumento della prevalenza delle malattie croniche e di altre patologie associate all'invecchiamento, come la demenza. La demenza è una patologia acquisita e cronica caratterizzata da una compromissione delle funzioni cerebrali che coinvolge sintomi cognitivi, psicologici e comportamentali. Questi sintomi influenzano la capacità delle persone di svolgere le normali attività quotidiane. Queste disabilità implicano una sfida per le persone stesse, le loro famiglie, lo stato e le politiche pubbliche.

Ad oggi, l'approccio terapeutico ai pazienti con demenza si è concentrato principalmente sul trattamento farmacologico in fase avanzata. Tuttavia, questo tipo di intervento ha riportato buoni risultati su dimensioni specifiche e un'efficacia messa in dubbio a lungo termine. L'uso di farmaci con terapie non farmacologiche ha proposto che sarebbe più efficace integrare il trattamento dei pazienti e gli sforzi dovrebbero essere diretti verso la prevenzione. In questo contesto, nelle fasi prodromiche della demenza, come il Mild Cognitive Impairment (MCI), si suggeriscono interventi precoci.

MCI si riferisce allo stadio intermedio tra i cambiamenti cognitivi osservati dal normale invecchiamento e quelli che si verificano a causa della demenza. È particolarmente probabile che i pazienti con MCI traggano beneficio da un intervento non farmacologico. Poiché questi pazienti manterrebbero un certo grado di neuroplasticità, i pazienti imparerebbero e applicherebbero nuove strategie per migliorare il loro funzionamento cognitivo.

Una componente critica delle abilità cognitive colpite nelle malattie neurodegenerative e nelle demenze è la memoria di lavoro (WM). La WM rappresenta un pilastro fondamentale delle funzioni cognitive ed è la porta per il mantenimento della memoria a lungo termine. La visione tradizionale presuppone che la capacità di WM sia una caratteristica specifica di ogni individuo e che non sia modificabile. Tuttavia, recenti prove hanno accumulato che la capacità della WM è suscettibile di essere migliorata dalla formazione. Questo miglioramento è correlato a una maggiore attività, connettività e selettività tra la corteccia frontale e parietale.

Nonostante questi risultati, la maggior parte delle prove proviene da popolazioni sane con neuroplasticità conservata. Ciò costituisce un problema per le malattie neurodegenerative perché è stato confermato che la neuroplasticità è limitata in queste patologie. In questo contesto, la riabilitazione cognitiva in queste patologie deve includere strumenti terapeutici volti ad aumentare la neuroplasticità. L'uso della stimolazione cerebrale non invasiva offre l'opportunità di aumentare la capacità di neuroplasticità in questa popolazione. Tuttavia, non c'è stata una proposta riabilitativa che incorpori questa tecnica nei programmi di intervento. Sono stati fatti progressi nelle neuroscienze sui meccanismi alla base della WM che non sono stati incorporati nell'intervento precoce e nella formazione cognitiva nei soggetti con MCI.

Alcuni studi hanno dimostrato che è possibile, da un lato, preservare le capacità cognitive in questi pazienti, evitando la conversione alla demenza e, dall'altro, la reversibilità di un certo grado di menomazione. Inoltre, ci sono prove dell'influenza dei fattori ambientali e dello stile di vita come agenti protettivi e moderatori nel mantenimento delle capacità cognitive. Sembra logico proporre il training cognitivo come fattore preventivo e come strumento terapeutico in questa direzione. In termini neurofisiologici, è stato osservato che i pazienti con MCI mostrano interruzioni nelle oscillazioni cerebrali, che sono simili a quelle osservate nei pazienti con demenza. E questi schemi oscillatori cerebrali alterati sono alla base dell'alterazione cognitiva evidenziata in questa patologia.

Sulla base di questi pattern oscillatori di disturbo, è possibile proporre una stimolazione cerebrale non invasiva. Infatti, la stimolazione elettrica transcranica (tES) è uno strumento sicuro ampiamente utilizzato nella ricerca e validato per l'uso clinico sia nei soggetti sani che nei pazienti. Questa tecnica modula l'eccitabilità neuronale senza generare direttamente un potenziale d'azione. L'utilizzo di questo è chiamato stimolazione transcranica a corrente alternata (tACS) in modo oscillatorio. Questa tecnica provoca cambiamenti aumentando l'attività oscillatoria specifica nei circuiti neuronali esistenti che sono alla base di un processo cognitivo. E il miglioramento di questi schemi oscillatori innesca un aumento della neuroplasticità. In questo contesto, la WM è un processo particolarmente suscettibile di essere potenziato con questa tecnica, poiché sono stati descritti i modelli elettrofisiologici sottostanti.

Gli studi di neuroimaging e di attività elettrica cerebrale mostrano che la WM dipende da reti funzionali distribuite che comportano un'attività oscillatoria in diversi intervalli di frequenza, coinvolgendo principalmente le cortecce associative fronto-parietali.

L'implementazione della formazione WM migliora le sue prestazioni ed è stata associata a una maggiore attività, connettività e selettività, principalmente delle cortecce associative frontali e parietali. Poiché le reti fronto-parietali sono coinvolte in diversi compiti cognitivi, la formazione potrebbe spiegare l'effetto di trasferimento della formazione WM sul miglioramento della funzionalità nella vita quotidiana. Ad oggi, le iniziative che propongono interventi che aggiungano training cognitivo e facilitino la neuroplasticità nei soggetti con MCI sono scarse. Tuttavia, vi è interesse scientifico e clinico nel trovare prove conclusive al riguardo, che attualmente è dimostrato da due studi clinici registrati.

Questi studi rafforzano la necessità di sviluppare prove riguardanti alternative terapeutiche che incidono sulla qualità della vita degli utenti, riducendo così il loro grado di disabilità cognitiva. In questo contesto, si propone di valutare l'effetto di una terapia di allenamento della WM, che coinvolge tACS sincronico in banda theta sulle regioni prefrontali e parietali, in un gruppo di utenti con MCI rispetto ad un intervento che coinvolge solo il training cognitivo.

Metodi e design Questo studio ha un design parallelo, in cui due gruppi riceveranno due diversi interventi. Il ricercatore studierà le caratteristiche dei fattori e degli effetti. In questo modo, questa analisi ci permette di concettualizzare il progetto come un fattoriale misto 2x3. Pertanto, lo sperimentatore includerà un fattore tra i gruppi (tipo di intervento, due livelli) e un fattore intra-soggetto (due misurazioni di variabili dipendenti saranno implementate in tre episodi, uno prima dell'intervento e due dopo l'intervento). Questo tipo di disegno consentirà di studiare i potenziali effetti di interazione tra i fattori inter e intra-soggettivi.

Partecipanti La popolazione target dello studio sarà costituita da utenti non istituzionalizzati con lieve deficit cognitivo indirizzati al Centro di attenzione fonoaudiologica dell'Università di Valparaiso di Valparaiso, Cile. Il reclutamento dei partecipanti sarà effettuato da un team clinico composto da un neuropsicologo, uno psicologo clinico e logopedisti, che applicherà gli strumenti per confermare il rispetto dei criteri di inclusione-esclusione. Inoltre, il team clinico effettuerà le valutazioni e gli interventi che i partecipanti riceveranno una volta che questi utenti avranno espresso la loro disponibilità a partecipare allo studio firmando il consenso informato. Per la stima della dimensione minima del campione richiesta, i ricercatori considerano i seguenti parametri: a) Dimensione dell'effetto per il test statistico ANOVA misto (2 x 2, con effetti di interazione), b) Potenza statistica (1-Beta)=.95 e c) Livello di significatività alfa=.05. Gli investigatori hanno utilizzato il software G*Power 3 per calcolare. Considerando una dimensione dell'effetto n2 = 0,06, la dimensione del campione ammonta a un totale di 54 partecipanti (n1=27; n2=27). Poiché il nostro studio era un effetto a due interventi, i ricercatori hanno considerato una dimensione dell'effetto leggermente inferiore a quella osservata per i confronti tra popolazioni cliniche di oscillazioni theta prefrontali durante la memoria di lavoro: ad esempio Lenartowicz, et al., 2014: n2 = 0,09, e che coincide con il lavoro del nostro team, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. La dimensione dell'effetto che i ricercatori hanno utilizzato per calcolare il campione è considerata un effetto da moderato a ampio secondo i criteri di Cohen (1988). Questo criterio è vitale se i ricercatori considerano l'importanza di trovare effetti che sono solo statisticamente significativi ma anche clinicamente rilevanti. Tuttavia, la dimensione del campione iniziale che i ricercatori propongono in questo progetto prenderà in considerazione la percentuale di partecipanti che potrebbero presentare una bassa adesione allo studio. A questo proposito, i ricercatori possono sottolineare che in uno studio preliminare (IUD-65/13) con caratteristiche simili, è stato osservato un tasso di abbandono di circa il 15%. Pertanto, considerando la percentuale di abbandono e la dimensione minima del campione richiesta per indagare su un effetto, il campione iniziale sarà di 62 partecipanti (n1=31; n2=31).

Procedura Questo studio clinico randomizzerà utilizzando il metodo di randomizzazione stratificato, i cui strati saranno l'età (<75 anni e >=75 anni), il sesso (maschile e femminile) e i livelli di istruzione (<=12 anni di istruzione e >12 anni di istruzione ). Dopo la stratificazione, verrà utilizzata la randomizzazione semplice. Ogni partecipante avrà la stessa probabilità di essere assegnato a uno dei due gruppi di intervento. A tale scopo, la tabella dei numeri casuali sarà utilizzata come strumento di base attraverso un sistema informatico a disposizione. La persona incaricata di generare l'elenco della sequenza di assegnazione casuale non sarà a conoscenza delle persone che reclutano e valutano i partecipanti.

Analisi dei dati Analisi inferenziale. La conformità con le ipotesi per i test parametrici sarà contrastata. In particolare, normalità univariata (ovvero Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), sfericità (ovvero W di Mauchly) e omoscedasticità delle varianze dell'errore (ovvero test di Levene). In caso di violazione di una qualsiasi delle ipotesi di cui sopra, verranno fornite le corrispondenti stime non parametriche. Una volta verificate le ipotesi, l'analisi dei dati include il test ANOVA misto con effetti di interazione. Nel modello verranno valutati i seguenti parametri: (a) principali effetti del fattore tra i gruppi, (b) principali effetti del fattore all'interno dei gruppi, e (c) effetti di interazione tra fattori inter e intra. Per ciascuna analisi delle misure di prestazione elettrofisiologica e cognitiva, la rispettiva dimensione dell'effetto sarà riportata attraverso l'indice di ciascuna analisi n2p (parziale eta quadrato). I rispettivi confronti post hoc utilizzeranno la correzione di Bonferroni, e la rispettiva dimensione dell'effetto sarà riportata attraverso l'indice di Cohen d. Grafici degli effetti di interazione saranno forniti se osservati. In caso di trasgressione dell'ipotesi di sfericità, verrà effettuata la correzione Greenhouse-Geisser. Di conseguenza, verranno fornite le rispettive statistiche parametriche (es. test di Friedman, test Post hoc di Connover). Per tutti i test di ipotesi, verrà considerato un livello di significatività alpha=.05.