轻度认知障碍患者联合 tACS 治疗的临床试验

背景 在全球范围内，社会人口变化正在发生，其特征是人口逐渐老龄化和流行病学特征的改变，慢性病和其他与衰老相关的病症（如痴呆症）的患病率增加。 痴呆症是一种获得性和慢性病理学，其特征是大脑功能受损，涉及认知、心理和行为症状。 这些症状会影响人们进行日常活动的能力。 这些残疾意味着对人们自身、他们的家庭、国家和公共政策的挑战。

迄今为止，痴呆症患者的治疗方法主要集中在晚期药物治疗上。 然而，这种类型的干预在特定维度上报告了良好的结果，并且其有效性受到长期质疑。 药物与非药物治疗相结合，提出了对患者进行辅助治疗会更有效，应以预防为主。 在这种情况下，在痴呆的前驱阶段，例如轻度认知障碍 (MCI)，建议进行早期干预。

MCI 指的是正常老化观察到的认知变化与痴呆症引起的认知变化之间的中间阶段。 MCI 患者尤其可能受益于非药物干预。 由于这些患者会保持一定程度的神经可塑性，因此患者会学习并应用新的策略来改善他们的认知功能。

受神经退行性疾病和痴呆症影响的认知技能的一个重要组成部分是工作记忆 (WM)。 WM 代表认知功能的基本支柱，是维持长期记忆的途径。 传统观点认为 WM 的能力是每个人的特定特征，并且是不可改变的。 然而，最近积累的证据表明，WM 的能力很容易通过培训得到增强。 这种改善与额叶和顶叶皮层之间增强的活动、连通性和选择性有关。

尽管有这些发现，但大多数证据来自具有保守神经可塑性的健康人群。 这构成了神经退行性疾病的问题，因为已经证实神经可塑性在这些病症中是有限的。 在这种情况下，这些疾病的认知康复必须包括旨在增加神经可塑性的治疗工具。 非侵入性脑刺激的使用提供了增加该人群神经可塑性能力的机会。 然而，还没有将这种技术纳入干预计划的康复建议。 神经科学在 WM 的潜在机制方面取得了进展，但尚未纳入 MCI 受试者的早期干预和认知训练。

一些研究表明，一方面可以保留这些患者的认知能力，避免转化为痴呆症，另一方面可以恢复一定程度的损伤。 此外，有证据表明环境和生活方式因素作为保护和调节剂对维持认知技能的影响。 按照这些思路，将认知训练作为一种预防因素和一种治疗工具似乎是合乎逻辑的。 在神经生理学方面，已经观察到 MCI 患者表现出大脑振荡的中断，这与在痴呆症患者中观察到的相似。 这些改变的大脑振荡模式是这种病理学中所证明的认知改变的基础。

基于这些干扰振荡模式，可以提出非侵入性脑刺激。 事实上，经颅电刺激 (tES) 是一种安全的工具，广泛用于研究，并在健康受试者和患者的临床使用中得到验证。 该技术无需直接产生动作电位即可调节神经元兴奋性。 使用它被称为振荡方式的经颅交流电刺激 (tACS)。 这种技术通过增加作为认知过程基础的现有神经回路中的特定振荡活动来引起变化。 而且，这些振荡模式的增强会引发神经可塑性的增加。 在这种情况下，WM 是一个特别适合用这种技术增强的过程，因为已经描述了潜在的电生理模式。

神经影像学和脑电活动研究表明，WM 依赖于分布式功能网络，这些网络涉及不同频率范围内的振荡活动，主要涉及额顶叶联合皮层。

WM 训练的实施提高了它的表现，并且它与增加的活动、连接性和选择性有关，主要是额叶和顶叶联合皮层。 由于额顶叶网络涉及不同的认知任务，训练可以解释 WM 训练对改善日常生活功能的转移效应。 迄今为止，提出干预措施以增加 MCI 受试者的认知训练和促进神经可塑性的倡议很少。 然而，在这方面寻找确凿证据存在科学和临床兴趣，目前两项注册临床试验证明了这一点。

这些研究强化了对影响用户生活质量的治疗替代方案进行证据开发的必要性，从而降低他们的认知障碍程度。 在这种情况下，建议评估 WM 训练疗法的效果，该疗法涉及前额叶和顶叶区域的 θ 波段同步 tACS，与仅涉及认知训练的干预相比，在一组患有 MCI 的用户中。

方法和设计 本研究采用平行设计，两组将接受两种不同的干预措施。 研究者将研究因素和影响的特征。 通过这种方式，该分析使我们能够将设计概念化为 2x3 混合因子。 因此，研究者将包括一个组间因素（干预类型，两个级别）和一个主体内因素（两个因变量测量将在三个事件中实施，一次干预前和两次干预后）。 这种类型的设计将允许研究主体间和主体内因素之间的潜在交互作用。

参与者 该研究的目标人群将是非机构化的用户，他们被称为智利瓦尔帕莱索瓦尔帕莱索大学语音听力注意力中心的轻度认知障碍。 参与者的招募将由一个由神经心理学家、临床心理学家和语言治疗师组成的临床团队完成，他们将应用这些工具来证实是否符合纳入-排除标准。 此外，一旦这些用户通过签署知情同意书表示愿意参与研究，临床团队将对参与者进行评估和干预。 为了估计所需的最小样本量，研究人员考虑了以下参数：a) 混合方差分析统计检验的效果大小（2 x 2，具有交互作用），b) 统计功效 (1- Beta)=.95 和c) 显着性水平 alpha = .05。 研究人员使用 G*Power 3 软件进行计算。 考虑到效应量 n2 =0.06，样本量共计 54 名参与者（n1=27；n2=27）。 由于我们的研究是双重干预效应，因此研究人员认为效应量略小于在工作记忆期间临床人群前额叶 θ 振荡比较中观察到的效应量：例如 Lenartowicz 等人，2014 年：n2 =0.09，这恰好在我们团队的努力下，Larrain-Valenzuela 2017； Figuera 等人，2020 n2 ~ 0.1。 根据 Cohen 的标准 (1988)，研究人员用来计算样本的效应量被认为是中等到较大的效应。 如果研究人员考虑发现仅具有统计显着性但也具有临床相关性的影响的重要性，则此标准至关重要。 然而，研究人员在该项目中提出的初始样本量将考虑可能表现出对研究依从性低的参与者的比例。 在这方面，研究人员可以指出，在一项具有类似特征的初步研究（IUD-65/13）中，观察到大约 15% 的退出率。 因此，考虑到退出百分比和调查效果所需的最小样本量，初始样本将为 62 名参与者（n1=31；n2=31）。

Procedure 本临床试验将采用分层随机化方法进行随机化，分层为年龄（<75 岁和>=75 岁）、性别（男性和女性）和受教育程度（<=12 年受教育和>12 年受教育） ). 分层后，将使用简单随机化。 每个参与者将有相同的概率被分配到两个干预组中的任何一个。 为此，随机数表将通过可用的计算机系统用作基本工具。 负责生成随机分配序列表的人将不知道招募和评估参与者的人。

数据分析推理分析。 将对比对参数测试假设的遵守情况。 特别是单变量正态性（即 Kolmogorov-Smirnoff、Shapiro-Wilk）、球形性（即 Mauchly's W）和误差方差的同方差性（即 Levene 检验）。 如果违反上述任何假设，将提供相应的非参数估计。 假设经过检验后，数据分析包括具有交互作用的混合方差分析检验。 模型中将评估以下参数：(a) 组间因素的主要影响，(b) 组内因素的主要影响，以及 (c) 因素间和因素内的交互作用。 对于每个电生理和认知性能测量分析，将通过每个分析的指数 n2p（部分 eta 平方）报告各自的效果大小。 各自的事后比较将使用 Bonferroni 校正，各自的效应大小将通过 Cohen 指数 d 报告。 如果观察到，将提供交互作用的图表。 如果违反球形假设，将进行 Greenhouse-Geisser 校正。 因此，将提供相应的参数统计数据（即 Friedman 测试、Connover 的事后测试）。 对于所有假设检验，显着性水平将被视为 alpha=.05。