Klinisk forsøg gennem kombineret tACS-terapi hos patienter med let kognitiv svækkelse

Baggrund På globalt plan sker der en sociodemografisk forandring, karakteriseret ved progressiv aldring af befolkningen og en ændring af den epidemiologiske profil, med en stigning i forekomsten af ​​kroniske sygdomme og andre patologier forbundet med aldring, såsom demens. Demens er en erhvervet og kronisk patologi karakteriseret ved en svækkelse af hjernens funktioner, der involverer kognitive, psykologiske og adfærdsmæssige symptomer. Disse symptomer påvirker folks evne til at udføre deres sædvanlige daglige aktiviteter. Disse handicap indebærer en udfordring for folket selv, deres familier, staten og offentlige politikker.

Hidtil har den terapeutiske tilgang til patienter med demens primært fokuseret på lægemiddelbehandling i de sene stadier. Denne type intervention har imidlertid rapporteret om gode resultater på specifikke dimensioner, og en effekt, der er sat spørgsmålstegn ved på lang sigt. Brugen af ​​lægemidler med ikke-farmakologiske behandlinger har foreslået, at det ville være mere effektivt at supplere behandlingen af ​​patienter, og indsatsen bør rettes mod forebyggelse. I denne sammenhæng, i prodromale faser af demens, såsom mild kognitiv svækkelse (MCI), foreslås tidlige indgreb.

MCI refererer til mellemstadiet mellem de kognitive ændringer observeret ved normal aldring og dem, der opstår på grund af demens. Patienter med MCI er særligt tilbøjelige til at drage fordel af ikke-farmakologisk intervention. Da disse patienter ville opretholde en vis grad af neuroplasticitet, ville patienterne lære og anvende nye strategier for at forbedre deres kognitive funktion.

En kritisk komponent i kognitive færdigheder påvirket i neurodegenerative sygdomme og demens er arbejdshukommelsen (WM). WM repræsenterer en grundlæggende søjle af kognitive funktioner og er indgangen til opretholdelsen af ​​langtidshukommelsen. Den traditionelle opfattelse antager, at kapaciteten af ​​WM er et specifikt træk ved hvert individ, og at det ikke kan ændres. Imidlertid har nyere beviser akkumuleret, at kapaciteten af ​​WM er modtagelig for at blive forbedret ved træning. Denne forbedring er relateret til øget aktivitet, forbindelse og selektivitet mellem frontale og parietale cortex.

På trods af disse resultater kommer de fleste beviser fra raske populationer med bevaret neuroplasticitet. Dette udgør et problem for neurodegenerative sygdomme, fordi det er blevet bekræftet, at neuroplasticitet er begrænset i disse patologier. I denne sammenhæng skal kognitiv rehabilitering i disse sygdomme omfatte terapeutiske redskaber rettet mod at øge neuroplasticiteten. Brugen af ​​ikke-invasiv hjernestimulering giver mulighed for at øge kapaciteten af ​​neuroplasticitet i denne population. Der har dog ikke været et rehabiliteringsforslag, der inkorporerer denne teknik i interventionsprogrammer. Der er gjort fremskridt inden for neurovidenskab på de mekanismer, der ligger til grund for WM, som ikke er blevet indarbejdet i tidlig intervention og kognitiv træning hos personer med MCI.

Nogle undersøgelser har vist, at det på den ene side er muligt at bevare kognitive evner hos disse patienter, undgå konvertering til demens og på den anden side reversibilitet af en vis grad af svækkelse. Der er også tegn på indflydelsen af ​​miljø- og livsstilsfaktorer som beskyttende og modererende midler til at opretholde kognitive færdigheder. Det virker logisk at foreslå kognitiv træning som en forebyggende faktor og som et terapeutisk værktøj i denne retning. I neurofysiologisk henseende er det blevet observeret, at patienter med MCI udviser forstyrrelser i hjerneoscillationer, som ligner dem, der observeres hos patienter med demens. Og disse ændrede hjerneoscillatoriske mønstre er grundlaget for kognitive ændringer, som er påvist i denne patologi.

Baseret på disse forstyrrelser i oscillerende mønstre er det muligt at foreslå ikke-invasiv hjernestimulering. Faktisk er transkraniel elektrisk stimulation (tES) et sikkert værktøj, der i vid udstrækning anvendes i forskning og valideret til klinisk brug hos både raske forsøgspersoner og patienter. Denne teknik modulerer neuronal excitabilitet uden direkte at generere et aktionspotentiale. Brug af dette kaldes transkraniel vekselstrømsstimulering (tACS) på en oscillerende måde. Denne teknik forårsager ændringer ved at øge den specifikke oscillerende aktivitet i de eksisterende neuronale kredsløb, der ligger til grund for en kognitiv proces. Og forbedringen i disse oscillerende mønstre udløser en stigning i neuroplasticitet. I denne sammenhæng er WM en proces, der er særlig egnet til at blive forbedret med denne teknik, da de underliggende elektrofysiologiske mønstre er blevet beskrevet.

Neuroimaging og hjerne elektrisk aktivitet undersøgelser viser, at WM afhænger af distribuerede funktionelle netværk, der involverer en oscillerende aktivitet i forskellige frekvensområder, hovedsageligt involverer frontoparietal association cortex.

Implementeringen af ​​WM-træning forbedrer dens ydeevne, og det er blevet forbundet med øget aktivitet, tilslutningsmuligheder og selektivitet, hovedsageligt af de frontale og parietale associerede cortex. Da frontoparietale netværk er involveret i forskellige kognitive opgaver, kunne træning forklare overførselseffekten af ​​WM-træning på at forbedre funktionaliteten i det daglige liv. Til dato er initiativer, der foreslår interventioner, der tilføjer kognitiv træning og letter neuroplasticitet hos forsøgspersoner med MCI, knappe. Der er dog videnskabelig og klinisk interesse i at finde afgørende beviser i denne henseende, hvilket i øjeblikket er påvist af to registrerede kliniske forsøg.

Disse undersøgelser styrker behovet for at udvikle evidens for terapeutiske alternativer, der påvirker brugernes livskvalitet og dermed reducerer deres grad af kognitiv funktionsnedsættelse. I denne sammenhæng foreslås det at evaluere effekten af ​​en WM træningsterapi, som involverer theta-band synkron tACS på de præfrontale og parietale regioner, i en gruppe brugere med MCI sammenlignet med en intervention, der kun involverer kognitiv træning.

Metoder og design Denne undersøgelse har et parallelt design, hvor to grupper vil modtage to forskellige interventioner. Undersøgeren vil studere karakteristika ved faktorerne og virkningerne. På denne måde giver denne analyse os mulighed for at konceptualisere designet som en 2x3 mixed factorial. Investigator vil således inkludere en faktor mellem grupper (type af intervention, to niveauer) og en intra-subjekt faktor (to afhængige variable målinger vil blive implementeret i tre episoder, en præ-intervention og to post-intervention). Denne type design vil gøre det muligt at studere de potentielle interaktionseffekter mellem inter- og intra-subjektfaktorerne.

Deltagere Undersøgelsens målgruppe vil være ikke-institutionaliserede brugere med mild kognitiv svækkelse, der henvises til Center of Phonoaudiological Attention ved University of Valparaiso fra Valparaiso, Chile. Rekruttering af deltagere vil blive foretaget af et klinisk team bestående af en neuropsykolog, en klinisk psykolog og talepædagoger, som vil anvende instrumenterne til at bekræfte opfyldelsen af ​​inklusions-eksklusionskriterierne. Derudover vil det kliniske team udføre de evalueringer og interventioner, som deltagerne vil modtage, når disse brugere har udtrykt deres vilje til at deltage i undersøgelsen ved at underskrive informeret samtykke. Til estimering af den mindst nødvendige stikprøvestørrelse overvejer efterforskerne følgende parametre: a) Effektstørrelse for den blandede ANOVA statistiske test (2 x 2, med interaktionseffekter), b) Statistisk styrke (1- Beta)=0,95 og c) Signifikansniveau alfa=.05. Efterforskerne brugte G*Power 3-softwaren til at beregne. Tager man en effektstørrelse n2 =0,06 i betragtning, udgør stikprøvestørrelsen i alt 54 deltagere (n1=27; n2=27). Da vores undersøgelse var en to-interventionseffekt, betragtede efterforskerne en effektstørrelse, der var noget mindre end dem, der blev observeret for sammenligninger mellem kliniske populationer af præfrontale theta-oscillationer under arbejdshukommelsen: for eksempel Lenartowicz, et al., 2014: n2 = 0,09, og som falder sammen med arbejdet fra vores team, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. Den effektstørrelse, som efterforskerne brugte til at beregne stikprøven, betragtes som en moderat til stor effekt ifølge Cohens kriterier (1988). Dette kriterium er afgørende, hvis efterforskerne overvejer vigtigheden af ​​at finde effekter, der kun er statistisk signifikante, men også klinisk relevante. Imidlertid vil den indledende stikprøvestørrelse, som efterforskerne foreslår i dette projekt, tage højde for andelen af ​​deltagere, som kan have lav tilslutning til undersøgelsen. I den forbindelse kan efterforskerne påpege, at der i en forundersøgelse (IUD-65/13) med lignende karakteristika blev observeret et frafald på omkring 15 %. I betragtning af frafaldsprocenten og den mindste stikprøvestørrelse, der kræves for at undersøge en effekt, vil den indledende prøve derfor være 62 deltagere (n1=31; n2=31).

Procedure Dette kliniske forsøg vil randomisere ved hjælp af den stratificerede randomiseringsmetode, hvis strata vil være alder (<75 år og >=75 år), køn (mand og kvinde) og uddannelsesniveau (<=12 års uddannelse og >12 års uddannelser ). Efter stratificering vil simpel randomisering blive brugt. Hver deltager vil have samme sandsynlighed for at blive tildelt en af ​​de to interventionsgrupper. Til dette formål vil tabellen med tilfældige tal blive brugt som et basisværktøj gennem et tilgængeligt computersystem. Den person, der er ansvarlig for at generere den tilfældige opgaverækkefølgeliste, vil være uvidende om de personer, der rekrutterer og evaluerer deltagerne.

Dataanalyse Inferentiel analyse. Overholdelse af antagelser for parametrisk testning vil blive modsat. Især univariat normalitet (dvs. Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), sfæricitet (dvs. Mauchly's W) og homoskedasticitet af fejlvarianser (dvs. Levene-test). Hvis nogen af ​​ovenstående forudsætninger overtrædes, vil de tilsvarende ikke-parametriske estimater blive givet. Når antagelserne er testet, inkluderer dataanalysen den blandede ANOVA-test med interaktionseffekter. Følgende parametre vil blive evalueret i modellen: (a) hovedeffekter af faktoren mellem grupper, (b) hovedeffekter af faktoren inden for grupper, og (c) interaktionseffekter mellem inter- og intrafaktorer. For hver analyse af elektrofysiologiske og kognitive præstationsmål vil den respektive effektstørrelse blive rapporteret gennem hver analyses indeks n2p (partial eta square). De respektive post hoc sammenligninger vil bruge Bonferronis korrektion, og den respektive effektstørrelse vil blive rapporteret gennem Cohens indeks d. Grafer over interaktionseffekterne vil blive givet, hvis de observeres. I tilfælde af overskridelse af sfæricitetsantagelsen vil Greenhouse-Geisser korrektion blive foretaget. Følgelig vil de respektive parametriske statistikker blive leveret (dvs. Friedman-testen, Connover's Post hoc-tests). For alle hypotesetests vil et signifikansniveau blive betragtet som alfa=.05.