Klinisk prövning genom kombinerad tACS-terapi hos patienter med lindrig kognitiv funktionsnedsättning

Bakgrund På global nivå sker en sociodemografisk förändring, kännetecknad av progressivt åldrande av befolkningen och en modifiering av den epidemiologiska profilen, med en ökning av förekomsten av kroniska sjukdomar och andra patologier som är förknippade med åldrande, såsom demens. Demens är en förvärvad och kronisk patologi som kännetecknas av en försämring av hjärnans funktioner som involverar kognitiva, psykologiska och beteendemässiga symtom. Dessa symtom påverkar människors förmåga att utföra sina vanliga dagliga aktiviteter. Dessa funktionshinder innebär en utmaning för människorna själva, deras familjer, staten och den offentliga politiken.

Hittills har det terapeutiska tillvägagångssättet för patienter med demens i första hand fokuserat på läkemedelsbehandling i sent skede. Denna typ av intervention har dock rapporterat goda resultat på specifika dimensioner, och en ifrågasatt effekt på lång sikt. Användningen av läkemedel med icke-farmakologiska terapier har föreslagit att det skulle vara mer effektivt att komplettera behandlingen av patienter och insatserna bör inriktas på förebyggande. I detta sammanhang, i prodromala faser av demens, såsom mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI), föreslås tidiga insatser.

MCI hänvisar till mellanstadiet mellan de kognitiva förändringar som observeras av normalt åldrande och de som uppstår på grund av demens. Patienter med MCI är särskilt benägna att dra nytta av icke-farmakologisk intervention. Eftersom dessa patienter skulle bibehålla en viss grad av neuroplasticitet, skulle patienterna lära sig och tillämpa nya strategier för att förbättra sin kognitiva funktion.

En kritisk komponent i kognitiva färdigheter som påverkas vid neurodegenerativa sjukdomar och demens är arbetsminnet (WM). WM representerar en grundläggande pelare för kognitiva funktioner och är porten till upprätthållandet av långtidsminnet. Den traditionella uppfattningen antar att kapaciteten hos WM är en specifik egenskap hos varje individ och att den inte är modifierbar. Emellertid har nya bevis samlats på att kapaciteten hos WM är mottaglig för att förbättras genom träning. Denna förbättring är relaterad till ökad aktivitet, anslutning och selektivitet mellan frontala och parietala cortex.

Trots dessa fynd kommer de flesta bevis från friska populationer med konserverad neuroplasticitet. Detta utgör ett problem för neurodegenerativa sjukdomar eftersom det har bekräftats att neuroplasticiteten är begränsad i dessa patologier. I detta sammanhang måste kognitiv rehabilitering vid dessa sjukdomar innefatta terapeutiska verktyg som syftar till att öka neuroplasticiteten. Användningen av icke-invasiv hjärnstimulering erbjuder en möjlighet att öka kapaciteten för neuroplasticitet i denna population. Det har dock inte funnits något rehabiliteringsförslag som införlivar denna teknik i interventionsprogram. Framsteg har gjorts inom neurovetenskap på de mekanismer som ligger bakom WM som inte har införlivats i tidig intervention och kognitiv träning hos personer med MCI.

Vissa studier har visat att det är möjligt att å ena sidan bevara kognitiva förmågor hos dessa patienter, undvika konvertering till demens och å andra sidan reversibiliteten av en viss grad av funktionsnedsättning. Det finns också bevis på påverkan av miljö- och livsstilsfaktorer som skyddande och modererande medel för att upprätthålla kognitiva färdigheter. Det förefaller logiskt att föreslå kognitiv träning som en förebyggande faktor och som ett terapeutiskt verktyg i dessa banor. I neurofysiologiska termer har det observerats att patienter med MCI uppvisar störningar i hjärnoscillationer, som liknar de som observerats hos patienter med demens. Och dessa förändrade hjärnoscillerande mönster ligger till grund för kognitiva förändringar som bevisas i denna patologi.

Baserat på dessa störningar i oscillerande mönster är det möjligt att föreslå icke-invasiv hjärnstimulering. Faktum är att transkraniell elektrisk stimulering (tES) är ett säkert verktyg som används ofta i forskning och validerats för klinisk användning hos både friska försökspersoner och patienter. Denna teknik modulerar neuronal excitabilitet utan att direkt generera en aktionspotential. Att använda detta kallas transkraniell växelströmsstimulering (tACS) på ett oscillerande sätt. Denna teknik orsakar förändringar genom att öka den specifika oscillerande aktiviteten i de existerande neuronala kretsarna som ligger till grund för en kognitiv process. Och förbättringen av dessa oscillerande mönster utlöser en ökning av neuroplasticitet. I detta sammanhang är WM en process som är särskilt mottaglig för att förbättras med denna teknik, eftersom de underliggande elektrofysiologiska mönstren har beskrivits.

Neuroimaging och hjärnans elektriska aktivitetsstudier visar att WM är beroende av distribuerade funktionella nätverk som involverar en oscillerande aktivitet i olika frekvensområden, huvudsakligen involverande frontoparietal association cortex.

Implementeringen av WM-träning förbättrar dess prestationsförmåga, och det har associerats med ökad aktivitet, anslutningsbarhet och selektivitet, främst av frontal- och parietalassociationsbarken. Eftersom fronto-parietala nätverk är involverade i olika kognitiva uppgifter, kan träning förklara överföringseffekten av WM-träning på att förbättra funktionaliteten i det dagliga livet. Hittills är initiativ som föreslår interventioner som lägger till kognitiv träning och underlättar neuroplasticitet hos patienter med MCI knappa. Det finns dock ett vetenskapligt och kliniskt intresse för att hitta avgörande bevis i detta avseende, vilket för närvarande påvisas av två registrerade kliniska prövningar.

Dessa studier förstärker behovet av att utveckla evidens för terapeutiska alternativ som påverkar användarnas livskvalitet och därmed minskar deras grad av kognitiv funktionsnedsättning. I detta sammanhang föreslås det att utvärdera effekten av en WM-träningsterapi, som involverar theta-band synkron tACS på de prefrontala och parietala regionerna, i en grupp användare med MCI jämfört med en intervention som endast involverar kognitiv träning.

Metoder och design Denna studie har en parallell design, där två grupper kommer att få två olika insatser. Utredaren kommer att studera egenskaperna hos faktorerna och effekterna. På detta sätt tillåter denna analys oss att konceptualisera designen som en 2x3 mixed factorial. Utredaren kommer således att inkludera en faktor mellan grupper (typ av intervention, två nivåer) och en intra-subjektfaktor (två beroende variabelmätningar kommer att implementeras i tre episoder, en före-intervention och två efter intervention). Denna typ av design gör det möjligt att studera de potentiella interaktionseffekterna mellan inter- och intra-subjektsfaktorerna.

Deltagare Studiens målgrupp kommer att vara icke-institutionaliserade användare med mild kognitiv funktionsnedsättning som hänvisas till Centre of Phonoaudiological Attention vid University of Valparaiso från Valparaiso, Chile. Rekryteringen av deltagare kommer att göras av ett kliniskt team bestående av en neuropsykolog, en klinisk psykolog och logopeder, som kommer att använda instrumenten för att bekräfta att kriterierna för inkludering och uteslutning uppfylls. Dessutom kommer det kliniska teamet att utföra de utvärderingar och interventioner som deltagarna kommer att få när dessa användare har uttryckt sin vilja att delta i studien genom att underteckna informerat samtycke. För uppskattningen av den minsta nödvändiga urvalsstorleken överväger utredarna följande parametrar: a) Effektstorlek för det blandade ANOVA statistiska testet (2 x 2, med interaktionseffekter), b) Statistisk effekt (1- Beta)=0,95 och c) Signifikansnivå alfa=.05. Utredarna använde programvaran G*Power 3 för att beräkna. Med tanke på en effektstorlek n2 =0,06 uppgår urvalsstorleken till totalt 54 deltagare (n1=27; n2=27). Eftersom vår studie var en effekt med två interventioner ansåg forskarna en effektstorlek något mindre än de som observerades för jämförelser mellan kliniska populationer av prefrontala theta-oscillationer under arbetsminnet: till exempel Lenartowicz, et al., 2014: n2 =0,09, och som sammanfaller med arbetet från vårt team, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. Effektstorleken som utredarna använde för att beräkna urvalet anses vara en måttlig till stor effekt enligt Cohens kriterier (1988). Detta kriterium är avgörande om utredarna överväger vikten av att hitta effekter som endast är statistiskt signifikanta men också kliniskt relevanta. Den initiala urvalsstorleken som utredarna föreslår i detta projekt kommer dock att ta hänsyn till andelen deltagare som kan uppvisa låg anslutning till studien. I detta avseende kan utredarna påpeka att i en förstudie (IUD-65/13) med liknande egenskaper observerades ett bortfall på cirka 15 %. Med tanke på avhoppsprocenten och den minsta urvalsstorlek som krävs för att undersöka en effekt, kommer därför det initiala urvalet att vara 62 deltagare (n1=31; n2=31).

Procedur Denna kliniska prövning kommer att randomiseras med hjälp av den stratifierade randomiseringsmetoden, vars strata kommer att vara ålder (<75 år och >=75 år), kön (man och kvinna) och utbildningsnivåer (<=12 års utbildning och >12 års utbildningar) ). Efter stratifiering kommer enkel randomisering att användas. Varje deltagare kommer att ha samma sannolikhet att tilldelas någon av de två interventionsgrupperna. För detta ändamål kommer tabellen med slumptal att användas som ett basverktyg genom ett tillgängligt datorsystem. Den person som ansvarar för att generera slumpmässiga uppdragssekvenslistan kommer att vara omedveten om de personer som rekryterar och utvärderar deltagarna.

Dataanalys Slutledningsanalys. Överensstämmelse med antaganden för parametrisk testning kommer att kontrasteras. I synnerhet univariat normalitet (dvs. Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), sfäricitet (d.v.s. Mauchlys W) och homoskedasticitet av felvarianser (dvs Levene-testet). Om något av ovanstående antaganden överträds, kommer motsvarande icke-parametriska uppskattningar att tillhandahållas. När antagandena har testats inkluderar dataanalysen det blandade ANOVA-testet med interaktionseffekter. Följande parametrar kommer att utvärderas i modellen: (a) huvudeffekter av faktorn mellan grupper, (b) huvudeffekter av faktorn inom grupper, och (c) interaktionseffekter mellan inter- och intrafaktorer. För varje analys av elektrofysiologiska och kognitiva prestationsmått kommer respektive effektstorlek att rapporteras genom varje analyss index n2p (partial eta square). Respektive post hoc-jämförelser kommer att använda Bonferronis korrigering, och respektive effektstorlek kommer att rapporteras genom Cohens index d. Grafer över interaktionseffekterna kommer att tillhandahållas om de observeras. I händelse av överträdelse av sfäricitetsantagandet kommer Greenhouse-Geisser-korrigeringen att göras. Följaktligen kommer respektive parametrisk statistik att tillhandahållas (d.v.s. Friedman-test, Connover's Post hoc-test). För alla hypotesprov kommer en signifikansnivå att betraktas som alfa=.05.