Badanie kliniczne poprzez skojarzoną terapię tACS u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi

Kontekst Na poziomie globalnym zachodzą zmiany socjodemograficzne, charakteryzujące się postępującym starzeniem się ludności i modyfikacją profilu epidemiologicznego, ze wzrostem częstości występowania chorób przewlekłych i innych patologii związanych ze starzeniem się, takich jak demencja. Demencja jest nabytą i przewlekłą patologią charakteryzującą się upośledzeniem funkcji mózgu obejmującym objawy poznawcze, psychologiczne i behawioralne. Objawy te wpływają na zdolność ludzi do wykonywania codziennych czynności. Te niepełnosprawności oznaczają wyzwanie dla samych ludzi, ich rodzin, państwa i polityk publicznych.

Dotychczasowe podejście terapeutyczne do pacjentów z otępieniem koncentrowało się przede wszystkim na leczeniu farmakologicznym w późnym stadium. Jednak ten rodzaj interwencji przyniósł dobre wyniki w określonych wymiarach, a skuteczność kwestionowana w perspektywie długoterminowej. Stosowanie leków z terapiami niefarmakologicznymi sugerowało, że skuteczniejsze byłoby uzupełnienie leczenia pacjentów, a wysiłki należy skierować na profilaktykę. W tym kontekście w prodromalnych fazach otępienia, takich jak łagodne zaburzenia poznawcze (MCI), sugeruje się wczesne interwencje.

MCI odnosi się do etapu pośredniego między zmianami poznawczymi obserwowanymi podczas normalnego starzenia się a tymi, które występują z powodu demencji. Pacjenci z MCI mogą odnieść szczególne korzyści z interwencji niefarmakologicznej. Ponieważ ci pacjenci zachowaliby pewien stopień neuroplastyczności, pacjenci nauczyliby się i stosowali nowe strategie w celu poprawy ich funkcjonowania poznawczego.

Jednym z krytycznych elementów zdolności poznawczych dotkniętych chorobami neurodegeneracyjnymi i demencją jest pamięć robocza (WM). WM stanowi fundamentalny filar funkcji poznawczych i jest bramą do utrzymania pamięci długotrwałej. Tradycyjny pogląd zakłada, że ​​zdolność WM jest specyficzną cechą każdego człowieka i nie podlega modyfikacji. Jednak ostatnio zgromadzono dowody na to, że zdolność WM można zwiększyć poprzez trening. Ta poprawa jest związana ze zwiększoną aktywnością, łącznością i selektywnością między korą czołową i ciemieniową.

Pomimo tych odkryć większość dowodów pochodzi ze zdrowych populacji z zachowaną neuroplastycznością. Stanowi to problem w przypadku chorób neurodegeneracyjnych, ponieważ potwierdzono, że neuroplastyczność jest ograniczona w tych patologiach. W tym kontekście rehabilitacja poznawcza w tych chorobach musi obejmować narzędzia terapeutyczne ukierunkowane na zwiększenie neuroplastyczności. Zastosowanie nieinwazyjnej stymulacji mózgu daje szansę na zwiększenie zdolności neuroplastyczności w tej populacji. Jednak nie było propozycji rehabilitacji, która włączałaby tę technikę do programów interwencyjnych. W neurobiologii poczyniono postępy w zakresie mechanizmów leżących u podstaw WM, które nie zostały włączone do wczesnej interwencji i treningu poznawczego u osób z MCI.

Niektóre badania wykazały, że z jednej strony możliwe jest zachowanie zdolności poznawczych u tych pacjentów, unikanie konwersji do demencji, az drugiej strony odwracalność pewnego stopnia upośledzenia. Istnieją również dowody na wpływ czynników środowiskowych i stylu życia jako czynników ochronnych i moderujących na utrzymanie zdolności poznawczych. Logiczne wydaje się zaproponowanie treningu poznawczego jako czynnika zapobiegawczego i jako narzędzia terapeutycznego w tym kierunku. W kategoriach neurofizjologicznych zaobserwowano, że pacjenci z MCI wykazują zaburzenia oscylacji mózgu, które są podobne do obserwowanych u pacjentów z otępieniem. I te zmienione wzorce oscylacyjne mózgu leżą u podstaw zmian poznawczych wykazanych w tej patologii.

Na podstawie tych zaburzeń wzorców oscylacyjnych można zaproponować nieinwazyjną stymulację mózgu. Rzeczywiście, przezczaszkowa stymulacja elektryczna (tES) jest bezpiecznym narzędziem szeroko stosowanym w badaniach i zatwierdzonym do użytku klinicznego zarówno u zdrowych osób, jak iu pacjentów. Ta technika moduluje pobudliwość neuronów bez bezpośredniego generowania potencjału czynnościowego. Używanie tego nazywa się przezczaszkową stymulacją prądem przemiennym (tACS) w sposób oscylacyjny. Ta technika powoduje zmiany poprzez zwiększenie specyficznej aktywności oscylacyjnej w istniejących obwodach neuronalnych, które leżą u podstaw procesu poznawczego. Wzmocnienie tych wzorców oscylacyjnych powoduje wzrost neuroplastyczności. W tym kontekście WM jest procesem, który szczególnie nadaje się do wzmocnienia za pomocą tej techniki, ponieważ opisano podstawowe wzorce elektrofizjologiczne.

Neuroobrazowanie i badania aktywności elektrycznej mózgu pokazują, że WM zależy od rozproszonych sieci funkcjonalnych, które obejmują aktywność oscylacyjną w różnych zakresach częstotliwości, głównie z udziałem kory asocjacyjnej czołowo-ciemieniowej.

Wdrożenie treningu WM poprawia jego wydajność i wiąże się ze zwiększoną aktywnością, łącznością i selektywnością, głównie kory asocjacyjnej czołowej i ciemieniowej. Ponieważ sieci czołowo-ciemieniowe są zaangażowane w różnorodne zadania poznawcze, trening może wyjaśnić wpływ treningu WM na poprawę funkcjonalności w życiu codziennym. Do tej pory inicjatywy proponujące interwencje, które dodają trening poznawczy i ułatwiają neuroplastyczność u osób z MCI, są rzadkie. Istnieje jednak naukowe i kliniczne zainteresowanie znalezieniem rozstrzygających dowodów w tym zakresie, co obecnie potwierdzają dwa zarejestrowane badania kliniczne.

Badania te wzmacniają potrzebę opracowania dowodów dotyczących alternatyw terapeutycznych, które wpływają na jakość życia użytkowników, zmniejszając w ten sposób stopień ich niepełnosprawności poznawczej. W tym kontekście proponuje się ocenę wpływu terapii treningowej WM, która obejmuje synchroniczne tACS pasma theta na regiony przedczołowe i ciemieniowe, w grupie użytkowników z MCI w porównaniu z interwencją obejmującą tylko trening poznawczy.

Metody i projekt To badanie ma równoległy projekt, w którym dwie grupy otrzymają dwie różne interwencje. Badacz zbada charakterystykę czynników i skutków. W ten sposób ta analiza pozwala nam konceptualizować projekt jako mieszaną silnię 2x3. W związku z tym badacz uwzględni czynnik między grupami (rodzaj interwencji, dwa poziomy) oraz czynnik wewnątrzobiektowy (dwa pomiary zmiennych zależnych zostaną wdrożone w trzech epizodach, jeden przed interwencją i dwa po interwencji). Ten typ projektu pozwoli na zbadanie potencjalnych efektów interakcji pomiędzy czynnikami między- i wewnątrzobiektowymi.

Uczestnicy Populacją docelową badania będą użytkownicy niezinstytucjonalizowani z lekkim upośledzeniem funkcji poznawczych skierowani do Centrum fonoaudiologicznego uwagi Uniwersytetu Valparaiso z Valparaiso w Chile. Rekrutacją uczestników zajmie się zespół kliniczny składający się z neuropsychologa, psychologa klinicznego oraz logopedów, który zastosuje narzędzia potwierdzające spełnienie kryteriów włączenia-wykluczenia. Ponadto zespół kliniczny przeprowadzi oceny i interwencje, które otrzymają uczestnicy, gdy ci użytkownicy wyrażą chęć udziału w badaniu poprzez podpisanie świadomej zgody. W celu oszacowania minimalnej wymaganej liczebności próby, badacze biorą pod uwagę następujące parametry: a) Wielkość efektu dla mieszanego testu statystycznego ANOVA (2 x 2, z efektami interakcji), b) Moc statystyczna (1- Beta) = 0,95 oraz c) Poziom istotności alfa=0,05. Badacze wykorzystali oprogramowanie G*Power 3 do obliczeń. Biorąc pod uwagę wielkość efektu n2 = 0,06, wielkość próby wynosi łącznie 54 uczestników (n1 = 27; n2 = 27). Ponieważ nasze badanie było efektem dwóch interwencji, badacze uznali, że rozmiar efektu jest nieco mniejszy niż ten obserwowany dla porównań między populacjami klinicznymi przedczołowych oscylacji theta podczas pamięci roboczej: na przykład Lenartowicz i in., 2014: n2 = 0,09, i który pokrywa się dzięki pracy naszego zespołu, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera i in., 2020 n2 ~ ​​0,1. Wielkość efektu, którą badacze wykorzystali do obliczenia próbki, jest uważana za efekt od umiarkowanej do dużej zgodnie z kryteriami Cohena (1988). To kryterium jest istotne, jeśli badacze uznają znaczenie znalezienia efektów, które są tylko statystycznie istotne, ale także istotne klinicznie. Jednak początkowa wielkość próby, którą badacze zaproponują w tym projekcie, będzie uwzględniać odsetek uczestników, którzy mogą wykazywać niski stopień przestrzegania badania. W związku z tym badacze mogą wskazać, że we wstępnym badaniu (IUD-65/13) o podobnych cechach zaobserwowano wskaźnik rezygnacji na poziomie około 15%. W związku z tym, biorąc pod uwagę odsetek rezygnacji i minimalną wielkość próby wymaganą do zbadania efektu, początkowa próba będzie liczyć 62 uczestników (n1=31; n2=31).

Procedura To badanie kliniczne będzie randomizowane przy użyciu metody warstwowej randomizacji, której warstwami będą wiek (<75 lat i >=75 lat), płeć (mężczyźni i kobiety) oraz poziom wykształcenia (<=12 lat nauki i >12 lat nauki ). Po stratyfikacji zostanie zastosowana prosta randomizacja. Każdy uczestnik będzie miał takie samo prawdopodobieństwo przypisania do jednej z dwóch grup interwencyjnych. W tym celu tabela liczb losowych zostanie wykorzystana jako podstawowe narzędzie poprzez dostępny system komputerowy. Osoba odpowiedzialna za generowanie listy sekwencji losowych przydziałów nie będzie świadoma osób, które rekrutują i oceniają uczestników.

Analiza danych Analiza wnioskowania. Zgodność z założeniami dla testów parametrycznych zostanie porównana. W szczególności normalność jednowymiarowa (tj. Kołmogorowa-Smirnoffa, Shapiro-Wilka), sferyczność (tj. W Mauchly'ego) i homoskedastyczność wariancji błędów (tj. test Levene'a). Jeśli którekolwiek z powyższych założeń zostanie naruszone, zostaną dostarczone odpowiednie oszacowania nieparametryczne. Po przetestowaniu założeń analiza danych obejmuje mieszany test ANOVA z efektami interakcji. W modelu zostaną ocenione następujące parametry: (a) efekty główne czynnika między grupami, (b) efekty główne czynnika w obrębie grup oraz (c) efekty interakcji między czynnikami inter i intra. Dla każdej analizy miar sprawności elektrofizjologicznej i poznawczej odpowiednia wielkość efektu zostanie podana za pomocą indeksu n2p każdej analizy (częściowy eta kwadrat). Odpowiednie porównania post hoc będą wykorzystywać poprawkę Bonferroniego, a odpowiednia wielkość efektu zostanie podana za pomocą indeksu d Cohena. Wykresy efektów interakcji zostaną dostarczone, jeśli zostaną zaobserwowane. W przypadku przekroczenia założenia o sferyczności zostanie wykonana poprawka Greenhouse-Geisser. W związku z tym zostaną dostarczone odpowiednie statystyki parametryczne (tj. test Friedmana, testy Post hoc Connovera). Dla wszystkich testów hipotez poziom istotności zostanie uznany za alfa=0,05.