Klinische Studie zur kombinierten tACS-Therapie bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung

Hintergrund Auf globaler Ebene findet ein soziodemografischer Wandel statt, der durch eine fortschreitende Alterung der Bevölkerung und eine Veränderung des epidemiologischen Profils gekennzeichnet ist, wobei die Prävalenz chronischer Krankheiten und anderer mit dem Alter verbundener Pathologien wie Demenz zunimmt. Demenz ist eine erworbene und chronische Pathologie, die durch eine Beeinträchtigung der Gehirnfunktionen mit kognitiven, psychologischen und Verhaltenssymptomen gekennzeichnet ist. Diese Symptome beeinträchtigen die Fähigkeit der Menschen, ihren üblichen täglichen Aktivitäten nachzugehen. Diese Behinderungen stellen eine Herausforderung für die Menschen selbst, ihre Familien, den Staat und die öffentliche Politik dar.

Bisher konzentrierte sich der therapeutische Ansatz bei Patienten mit Demenz vor allem auf die medikamentöse Behandlung im Spätstadium. Allerdings wurden bei dieser Art von Intervention in bestimmten Dimensionen gute Ergebnisse erzielt und die Wirksamkeit auf lange Sicht in Frage gestellt. Der Einsatz von Arzneimitteln zusammen mit nicht-pharmakologischen Therapien hat gezeigt, dass es wirksamer wäre, die Behandlung von Patienten zu ergänzen, und dass die Bemühungen auf die Prävention gerichtet werden sollten. In diesem Zusammenhang werden in prodromalen Phasen der Demenz, wie etwa bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI), frühzeitige Interventionen empfohlen.

MCI bezieht sich auf das Zwischenstadium zwischen den kognitiven Veränderungen, die beim normalen Altern beobachtet werden, und denen, die aufgrund von Demenz auftreten. Patienten mit MCI profitieren besonders wahrscheinlich von einer nicht-pharmakologischen Intervention. Da diese Patienten ein gewisses Maß an Neuroplastizität beibehalten würden, würden die Patienten neue Strategien erlernen und anwenden, um ihre kognitiven Funktionen zu verbessern.

Eine entscheidende Komponente der kognitiven Fähigkeiten, die bei neurodegenerativen Erkrankungen und Demenz beeinträchtigt sind, ist das Arbeitsgedächtnis (WM). WM stellt eine grundlegende Säule kognitiver Funktionen dar und ist das Tor zur Aufrechterhaltung des Langzeitgedächtnisses. Die traditionelle Sichtweise geht davon aus, dass die Leistungsfähigkeit von WM ein spezifisches Merkmal jedes Einzelnen ist und nicht veränderbar ist. Allerdings häufen sich in jüngster Zeit Belege dafür, dass die Leistungsfähigkeit von WM durch Training gesteigert werden kann. Diese Verbesserung hängt mit einer verbesserten Aktivität, Konnektivität und Selektivität zwischen dem frontalen und parietalen Kortex zusammen.

Trotz dieser Erkenntnisse stammen die meisten Belege aus gesunden Populationen mit erhaltener Neuroplastizität. Dies stellt ein Problem für neurodegenerative Erkrankungen dar, da bestätigt wurde, dass die Neuroplastizität bei diesen Pathologien begrenzt ist. In diesem Zusammenhang muss die kognitive Rehabilitation bei diesen Krankheiten therapeutische Instrumente umfassen, die auf eine Erhöhung der Neuroplastizität abzielen. Der Einsatz nicht-invasiver Hirnstimulation bietet die Möglichkeit, die Kapazität der Neuroplastizität in dieser Population zu steigern. Es gibt jedoch keinen Rehabilitationsvorschlag, der diese Technik in Interventionsprogramme einbezieht. In den Neurowissenschaften wurden Fortschritte bei den Mechanismen erzielt, die WM zugrunde liegen, die jedoch nicht in die frühe Intervention und das kognitive Training bei Patienten mit MCI einbezogen wurden.

Einige Studien haben gezeigt, dass es einerseits möglich ist, die kognitiven Fähigkeiten dieser Patienten zu erhalten und so eine Umwandlung in eine Demenz zu vermeiden, und andererseits die Reversibilität eines bestimmten Grades der Beeinträchtigung gewährleistet ist. Darüber hinaus gibt es Belege für den Einfluss von Umwelt- und Lebensstilfaktoren als schützende und moderierende Faktoren auf die Aufrechterhaltung kognitiver Fähigkeiten. Es erscheint logisch, in diesem Sinne kognitives Training als präventiven Faktor und als therapeutisches Instrument vorzuschlagen. Neurophysiologisch wurde beobachtet, dass bei Patienten mit MCI Störungen der Gehirnschwingungen auftreten, die denen ähneln, die bei Patienten mit Demenz beobachtet werden. Und diese veränderten Oszillationsmuster des Gehirns sind die Grundlage der kognitiven Veränderung, die sich in dieser Pathologie zeigt.

Basierend auf diesen Störungen der Oszillationsmuster ist es möglich, eine nicht-invasive Hirnstimulation vorzuschlagen. Tatsächlich ist die transkranielle Elektrostimulation (tES) ein sicheres Instrument, das in der Forschung weit verbreitet ist und für den klinischen Einsatz sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten validiert ist. Diese Technik moduliert die neuronale Erregbarkeit, ohne direkt ein Aktionspotential zu erzeugen. Die Verwendung dieser Methode wird als transkranielle Wechselstromstimulation (tACS) auf oszillierende Weise bezeichnet. Diese Technik bewirkt Veränderungen, indem sie die spezifische Schwingungsaktivität in den vorhandenen neuronalen Schaltkreisen erhöht, die einem kognitiven Prozess zugrunde liegen. Und die Verstärkung dieser Oszillationsmuster löst eine Zunahme der Neuroplastizität aus. In diesem Zusammenhang ist WM ein Prozess, der mit dieser Technik besonders gut verbessert werden kann, da die zugrunde liegenden elektrophysiologischen Muster beschrieben wurden.

Neuroimaging- und Gehirnelektrikaktivitätsstudien zeigen, dass WM von verteilten funktionellen Netzwerken abhängt, die eine oszillatorische Aktivität in verschiedenen Frequenzbereichen beinhalten, hauptsächlich unter Beteiligung fronto-parietaler Assoziationskortizes.

Die Implementierung des WM-Trainings verbessert die Leistung und wird mit einer erhöhten Aktivität, Konnektivität und Selektivität, hauptsächlich der frontalen und parietalen Assoziationskortizes, in Verbindung gebracht. Da fronto-parietale Netzwerke an verschiedenen kognitiven Aufgaben beteiligt sind, könnte Training den Übertragungseffekt von WM-Training auf die Verbesserung der Funktionalität im täglichen Leben erklären. Bisher gibt es kaum Initiativen, die Interventionen vorschlagen, die das kognitive Training ergänzen und die Neuroplastizität bei Patienten mit MCI erleichtern. Es besteht jedoch ein wissenschaftliches und klinisches Interesse daran, diesbezüglich schlüssige Beweise zu finden, was derzeit durch zwei registrierte klinische Studien belegt wird.

Diese Studien unterstreichen die Notwendigkeit, Beweise für therapeutische Alternativen zu entwickeln, die sich auf die Lebensqualität der Benutzer auswirken und so den Grad ihrer kognitiven Behinderung verringern. In diesem Zusammenhang wird vorgeschlagen, die Wirkung einer WM-Trainingstherapie, die Theta-Band-synchrones tACS auf die präfrontalen und parietalen Regionen umfasst, in einer Gruppe von Benutzern mit MCI im Vergleich zu einer Intervention, die nur kognitives Training umfasst, zu bewerten.

Methoden und Design Diese Studie hat ein paralleles Design, bei dem zwei Gruppen zwei verschiedene Interventionen erhalten. Der Forscher wird die Eigenschaften der Faktoren und Wirkungen untersuchen. Auf diese Weise ermöglicht uns diese Analyse, den Entwurf als 2x3 gemischte Fakultät zu konzipieren. Daher wird der Ermittler einen Faktor zwischen Gruppen (Art der Intervention, zwei Ebenen) und einen intrasubjektbezogenen Faktor (zwei abhängige Variablenmessungen werden in drei Episoden implementiert, eine vor der Intervention und zwei nach der Intervention) berücksichtigen. Diese Art von Design ermöglicht die Untersuchung möglicher Interaktionseffekte zwischen inter- und intrasubjektbezogenen Faktoren.

Teilnehmer Die Zielgruppe der Studie sind nicht-institutionalisierte Benutzer mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, die an das Zentrum für phonoaudiologische Aufmerksamkeit der Universität Valparaiso aus Valparaiso, Chile, verwiesen werden. Die Rekrutierung der Teilnehmer erfolgt durch ein klinisches Team bestehend aus einem Neuropsychologen, einem klinischen Psychologen und Logopäden, die die Instrumente anwenden, um die Erfüllung der Einschluss-/Ausschlusskriterien zu bestätigen. Darüber hinaus führt das klinische Team die Bewertungen und Interventionen durch, die die Teilnehmer erhalten, sobald diese Benutzer durch die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung ihre Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie zum Ausdruck gebracht haben. Für die Schätzung der minimal erforderlichen Stichprobengröße berücksichtigen die Forscher die folgenden Parameter: a) Effektgröße für den gemischten statistischen ANOVA-Test (2 x 2, mit Interaktionseffekten), b) statistische Aussagekraft (1-Beta) = 0,95 und c) Signifikanzniveau Alpha=.05. Zur Berechnung nutzten die Forscher die Software G*Power 3. Unter Berücksichtigung einer Effektstärke von n2 = 0,06 beläuft sich die Stichprobengröße auf insgesamt 54 Teilnehmer (n1=27; n2=27). Da es sich bei unserer Studie um einen Zwei-Interventions-Effekt handelte, betrachteten die Forscher eine Effektgröße, die etwas kleiner war als die, die bei Vergleichen zwischen klinischen Populationen präfrontaler Theta-Oszillationen während des Arbeitsgedächtnisses beobachtet wurde: zum Beispiel Lenartowicz, et al., 2014: n2 = 0,09, und was übereinstimmt mit der Arbeit unseres Teams, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. Die Effektgröße, die die Forscher zur Berechnung der Stichprobe verwendeten, wird gemäß den Kriterien von Cohen (1988) als mittlerer bis großer Effekt angesehen. Dieses Kriterium ist von entscheidender Bedeutung, wenn die Forscher die Bedeutung des Findens von Effekten berücksichtigen, die nur statistisch signifikant, aber auch klinisch relevant sind. Allerdings wird die anfängliche Stichprobengröße, die die Forscher in diesem Projekt vorschlagen, den Anteil der Teilnehmer berücksichtigen, die möglicherweise eine geringe Einhaltung der Studie aufweisen. Diesbezüglich können die Forscher darauf hinweisen, dass in einer Vorstudie (IUD-65/13) mit ähnlichen Merkmalen eine Abbrecherquote von etwa 15 % beobachtet wurde. Unter Berücksichtigung der Abbrecherquote und der für die Untersuchung eines Effekts erforderlichen Mindeststichprobengröße beträgt die anfängliche Stichprobe daher 62 Teilnehmer (n1=31; n2=31).

Verfahren In dieser klinischen Studie wird die randomisierte Methode der geschichteten Randomisierung verwendet, deren Schichten Alter (<75 Jahre und >=75 Jahre), Geschlecht (männlich und weiblich) und Bildungsniveau (<=12 Jahre Ausbildung und >12 Jahre Ausbildung) umfassen ). Nach der Stratifizierung wird eine einfache Randomisierung verwendet. Jeder Teilnehmer hat die gleiche Wahrscheinlichkeit, einer der beiden Interventionsgruppen zugeordnet zu werden. Zu diesem Zweck wird die Tabelle der Zufallszahlen als Basiswerkzeug durch ein Computersystem zur Verfügung gestellt. Die Person, die für die Erstellung der Zufallszuordnungsreihenfolge verantwortlich ist, weiß nicht, welche Personen die Teilnehmer rekrutieren und bewerten.

Datenanalyse Inferenzanalyse. Die Einhaltung der Annahmen für parametrische Tests wird gegenübergestellt. Insbesondere univariate Normalität (d. h. Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), Sphärizität (d. h. Mauchlys W) und Homoskedastizität von Fehlervarianzen (d. h. Levene-Test). Wenn eine der oben genannten Annahmen verletzt wird, werden die entsprechenden nichtparametrischen Schätzungen bereitgestellt. Sobald die Annahmen getestet wurden, umfasst die Datenanalyse den gemischten ANOVA-Test mit Interaktionseffekten. Die folgenden Parameter werden im Modell bewertet: (a) Haupteffekte des Faktors zwischen Gruppen, (b) Haupteffekte des Faktors innerhalb von Gruppen und (c) Interaktionseffekte zwischen Inter- und Intrafaktoren. Für jede elektrophysiologische und kognitive Leistungsmessanalyse wird die jeweilige Effektgröße über den Index n2p (partielles Eta-Quadrat) jeder Analyse angegeben. Die jeweiligen Post-hoc-Vergleiche verwenden die Bonferroni-Korrektur und die jeweilige Effektgröße wird über Cohens Index d angegeben. Bei Beobachtung werden Diagramme der Interaktionseffekte bereitgestellt. Im Falle einer Überschreitung der Sphärizitätsannahme wird die Greenhouse-Geisser-Korrektur durchgeführt. Folglich werden die entsprechenden parametrischen Statistiken bereitgestellt (z. B. Friedman-Test, Connover-Post-hoc-Tests). Für alle Hypothesentests wird ein Signifikanzniveau von Alpha = 0,05 angenommen.