Клинические испытания комбинированной терапии tACS у пациентов с легкими когнитивными нарушениями

Введение На глобальном уровне происходят социально-демографические изменения, характеризующиеся прогрессирующим старением населения и модификацией эпидемиологического профиля, увеличением распространенности хронических заболеваний и других патологий, связанных со старением, таких как деменция. Деменция — приобретенная и хроническая патология, характеризующаяся нарушением функций головного мозга с когнитивными, психологическими и поведенческими симптомами. Эти симптомы влияют на способность людей выполнять свою обычную повседневную деятельность. Эти инвалидности подразумевают вызов для самих людей, их семей, государства и государственной политики.

На сегодняшний день терапевтический подход к пациентам с деменцией сосредоточен в основном на медикаментозном лечении поздних стадий. Тем не менее, этот тип вмешательства показал хорошие результаты по конкретным параметрам, а долгосрочная эффективность сомнительна. Использование лекарств с немедикаментозной терапией предполагает, что было бы более эффективно дополнять лечение пациентов, и усилия должны быть направлены на профилактику. В этом контексте в продромальных фазах деменции, таких как легкие когнитивные нарушения (MCI), предлагается раннее вмешательство.

MCI относится к промежуточной стадии между когнитивными изменениями, наблюдаемыми при нормальном старении, и теми, которые возникают из-за деменции. Немедикаментозное вмешательство особенно полезно для пациентов с ЛКН. Поскольку эти пациенты сохранят некоторую степень нейропластичности, они будут изучать и применять новые стратегии для улучшения своих когнитивных функций.

Одним из важнейших компонентов когнитивных навыков, затрагиваемых при нейродегенеративных заболеваниях и деменциях, является рабочая память (РП). WM представляет собой фундаментальный столп когнитивных функций и является воротами к поддержанию долговременной памяти. Традиционный взгляд исходит из того, что мощность WM является специфической чертой каждого человека и не поддается изменению. Однако в последнее время накопились данные о том, что возможности WM можно повысить с помощью тренировок. Это улучшение связано с повышенной активностью, связью и избирательностью между лобной и теменной корой.

Несмотря на эти результаты, большинство доказательств исходит от здоровых людей с сохраненной нейропластичностью. Это представляет собой проблему для нейродегенеративных заболеваний, поскольку было подтверждено, что нейропластичность при этих патологиях ограничена. В связи с этим когнитивная реабилитация при этих заболеваниях должна включать терапевтические средства, направленные на повышение нейропластичности. Использование неинвазивной стимуляции мозга дает возможность увеличить возможности нейропластичности в этой популяции. Однако не было предложения по реабилитации, которое включало бы этот метод в программы вмешательства. В нейробиологии были достигнуты успехи в изучении механизмов, лежащих в основе WM, которые не были включены в раннее вмешательство и когнитивное обучение субъектов с MCI.

Некоторые исследования показали возможность, с одной стороны, сохранить у таких больных когнитивные способности, избегая конверсии в деменцию, а с другой стороны, обратимость определенной степени нарушений. Также есть данные о влиянии факторов окружающей среды и образа жизни как защитных и сдерживающих факторов на поддержание когнитивных навыков. Кажется логичным предложить когнитивную тренировку как профилактический фактор и как терапевтический инструмент в этом направлении. С нейрофизиологической точки зрения было замечено, что у пациентов с MCI наблюдаются нарушения мозговых колебаний, которые аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов с деменцией. И эти измененные колебательные паттерны мозга лежат в основе когнитивных изменений, проявляющихся при этой патологии.

На основании этих колебательных паттернов нарушений можно предложить неинвазивную стимуляцию мозга. Действительно, транскраниальная электрическая стимуляция (ЧЭС) является безопасным инструментом, широко используемым в исследованиях и одобренным для клинического применения как у здоровых людей, так и у пациентов. Этот метод модулирует возбудимость нейронов без прямой генерации потенциала действия. Это называется транскраниальной стимуляцией переменным током (tACS) колебательным образом. Этот прием вызывает изменения за счет увеличения специфической колебательной активности в существующих нейронных цепях, лежащих в основе когнитивного процесса. И усиление этих колебательных паттернов вызывает увеличение нейропластичности. В этом контексте WM представляет собой процесс, который особенно поддается улучшению с помощью этой техники, поскольку были описаны лежащие в его основе электрофизиологические паттерны.

Нейровизуализация и исследования электрической активности головного мозга показывают, что WM зависит от распределенных функциональных сетей, которые включают колебательную активность в различных диапазонах частот, в основном с вовлечением лобно-теменной ассоциативной коры.

Внедрение обучения WM улучшает его производительность и связано с повышенной активностью, связностью и избирательностью, в основном лобной и теменной ассоциативной коры. Поскольку лобно-теменные сети участвуют в различных когнитивных задачах, обучение может объяснить переносной эффект тренировки WM на улучшение функциональности в повседневной жизни. На сегодняшний день инициатив, предлагающих вмешательства, которые добавляют когнитивную тренировку и способствуют нейропластичности у субъектов с MCI, мало. Однако существует научный и клинический интерес в поиске убедительных доказательств в этом отношении, что в настоящее время продемонстрировано двумя зарегистрированными клиническими испытаниями.

Эти исследования подчеркивают необходимость сбора данных о терапевтических альтернативах, влияющих на качество жизни пользователей, тем самым снижая степень их когнитивной инвалидности. В этом контексте предлагается оценить эффект тренировочной терапии WM, которая включает синхронную tACS тета-диапазона на префронтальную и теменную области, в группе пользователей с MCI по сравнению с вмешательством, включающим только когнитивную тренировку.

Методы и дизайн Это исследование имеет параллельный дизайн, в котором две группы получат два разных вмешательства. Исследователь изучит характеристики факторов и эффектов. Таким образом, этот анализ позволяет нам концептуализировать план как смешанный факториал 2x3. Таким образом, Исследователь будет включать фактор между группами (тип вмешательства, два уровня) и внутрисубъектный фактор (два измерения зависимых переменных будут реализованы в трех эпизодах, одно до вмешательства и два после вмешательства). Такой дизайн позволит изучить потенциальные эффекты взаимодействия меж- и внутрипредметных факторов.

Участники Целевой группой исследования будут пользователи, не находящиеся в учреждениях, с легкими когнитивными нарушениями, направленные в Центр фоноаудиологического внимания Университета Вальпараисо из Вальпараисо, Чили. Набор участников будет осуществляться клинической командой, состоящей из нейропсихолога, клинического психолога и логопедов, которые будут применять инструменты для подтверждения выполнения критериев включения-исключения. Кроме того, клиническая группа будет проводить оценки и вмешательства, которые получат участники после того, как эти пользователи выразят свою готовность участвовать в исследовании, подписав информированное согласие. Для оценки минимально необходимого размера выборки исследователи учитывают следующие параметры: а) размер эффекта для смешанного статистического теста ANOVA (2 x 2, с эффектами взаимодействия), б) статистическая мощность (1-бета) = 0,95 и в) Уровень значимости альфа=0,05. Исследователи использовали программное обеспечение G*Power 3 для расчета. Учитывая размер эффекта n2 = 0,06, размер выборки составляет всего 54 участника (n1 = 27; n2 = 27). Поскольку наше исследование представляло собой эффект двух вмешательств, исследователи сочли, что размер эффекта несколько меньше, чем наблюдаемый при сравнении клинических популяций префронтальных тета-осцилляций во время рабочей памяти: например, Lenartowicz, et al., 2014: n2 = 0,09, что совпадает с работой нашей команды, Ларраин-Валенсуэла 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. Размер эффекта, который исследователи использовали для расчета выборки, считается эффектом от умеренного до большого в соответствии с критериями Коэна (1988). Этот критерий жизненно важен, если исследователи считают важным обнаружение эффектов, которые являются только статистически значимыми, но также и клинически значимыми. Однако первоначальный размер выборки, предложенный исследователями в этом проекте, будет учитывать долю участников, которые могут демонстрировать низкую приверженность исследованию. В связи с этим исследователи могут указать, что в предварительном исследовании (ВМС-65/13) с аналогичными характеристиками наблюдался показатель отсева около 15%. Следовательно, учитывая процент отсева и минимальный размер выборки, необходимый для исследования эффекта, исходная выборка будет состоять из 62 участников (n1 = 31; n2 = 31).

Процедура В этом клиническом испытании рандомизация будет проводиться с использованием метода стратифицированной рандомизации, страты которого будут включать возраст (<75 лет и >=75 лет), пол (мужской и женский) и уровень образования (<=12 лет образования и >12 лет образования). ). После стратификации будет использоваться простая рандомизация. Каждый участник будет иметь одинаковую вероятность быть отнесенным к любой из двух групп вмешательства. Для этой цели таблица случайных чисел будет использоваться в качестве базового инструмента через доступную компьютерную систему. Человек, ответственный за создание списка последовательности случайных назначений, не будет знать о людях, которые набирают и оценивают участников.

Анализ данных Логический анализ. Соответствие допущениям для параметрического тестирования будет противопоставлено. В частности, одномерная нормальность (т. е. Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка), сферичность (т. е. W Мочли) и гомоскедастичность дисперсий ошибок (т. е. критерий Левена). При нарушении любого из вышеперечисленных допущений будут предоставлены соответствующие непараметрические оценки. После проверки предположений анализ данных включает смешанный тест ANOVA с эффектами взаимодействия. В модели будут оцениваться следующие параметры: (а) основные эффекты фактора между группами, (б) основные эффекты фактора внутри групп и (в) эффекты взаимодействия между интер- и интра-факторами. Для каждого анализа показателей электрофизиологических и когнитивных характеристик соответствующий размер эффекта будет сообщен через индекс каждого анализа n2p (частичный эта-квадрат). В соответствующих апостериорных сравнениях будет использоваться поправка Бонферрони, а соответствующий размер эффекта будет сообщен через индекс Коэна d. При наблюдении будут предоставлены графики эффектов взаимодействия. В случае нарушения предположения о сферичности будет сделана поправка Гринхауза-Гейссера. Следовательно, будут предоставлены соответствующие параметрические статистические данные (например, критерий Фридмана, апостериорные критерии Конновера). Для всех проверок гипотез уровень значимости будет считаться альфа = 0,05.