Ensaio clínico por meio de terapia tACS combinada em pacientes com comprometimento cognitivo leve

Enquadramento A nível global, assiste-se a uma mudança sociodemográfica, caracterizada pelo envelhecimento progressivo da população e modificação do perfil epidemiológico, com aumento da prevalência de doenças crónicas e outras patologias associadas ao envelhecimento, como a demência. A demência é uma patologia adquirida e crônica caracterizada por um comprometimento das funções cerebrais envolvendo sintomas cognitivos, psicológicos e comportamentais. Esses sintomas afetam a capacidade das pessoas de realizar suas atividades diárias habituais. Essas deficiências representam um desafio para as próprias pessoas, suas famílias, o Estado e as políticas públicas.

Até o momento, a abordagem terapêutica para pacientes com demência tem se concentrado principalmente no tratamento medicamentoso em estágio avançado. No entanto, este tipo de intervenção tem reportado bons resultados em dimensões específicas, e uma eficácia questionada a longo prazo. O uso de medicamentos com terapias não farmacológicas propôs que seria mais eficaz para complementar o tratamento dos pacientes, e os esforços devem ser direcionados para a prevenção. Nesse contexto, nas fases prodrômicas da demência, como o Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), sugere-se intervenções precoces.

O CCL refere-se ao estágio intermediário entre as alterações cognitivas observadas pelo envelhecimento normal e aquelas que ocorrem devido à demência. Pacientes com MCI são especialmente propensos a se beneficiar da intervenção não farmacológica. Como esses pacientes manteriam algum grau de neuroplasticidade, os pacientes aprenderiam e aplicariam novas estratégias para melhorar seu funcionamento cognitivo.

Um componente crítico das habilidades cognitivas afetadas em doenças neurodegenerativas e demências é a memória de trabalho (WM). A MO representa um pilar fundamental das funções cognitivas e é a porta de entrada para a manutenção da memória de longo prazo. A visão tradicional assume que a capacidade de MT é uma característica específica de cada indivíduo e que não é modificável. No entanto, evidências recentes acumularam que a capacidade de MO é suscetível de ser aprimorada pelo treinamento. Essa melhora está relacionada ao aumento da atividade, conectividade e seletividade entre o córtex frontal e parietal.

Apesar desses achados, a maioria das evidências vem de populações saudáveis ​​com neuroplasticidade conservada. Isso constitui um problema para as doenças neurodegenerativas, pois foi comprovado que a neuroplasticidade é limitada nessas patologias. Nesse contexto, a reabilitação cognitiva nessas doenças deve incluir ferramentas terapêuticas voltadas para o aumento da neuroplasticidade. O uso de estimulação cerebral não invasiva oferece uma oportunidade de aumentar a capacidade de neuroplasticidade nessa população. No entanto, não existe uma proposta de reabilitação que incorpore esta técnica em programas de intervenção. Avanços foram feitos na neurociência sobre os mecanismos subjacentes à MO que não foram incorporados à intervenção precoce e ao treinamento cognitivo em indivíduos com CCL.

Alguns estudos têm mostrado que é possível, por um lado, preservar as habilidades cognitivas desses pacientes, evitando a conversão para demência e, por outro, a reversibilidade de certo grau de comprometimento. Além disso, há evidências da influência de fatores ambientais e de estilo de vida como agentes protetores e moderadores na manutenção das habilidades cognitivas. Parece lógico propor o treinamento cognitivo como fator preventivo e como ferramenta terapêutica nessa linha. Em termos neurofisiológicos, observou-se que pacientes com CCL apresentam perturbações nas oscilações cerebrais semelhantes às observadas em pacientes com demência. E estes padrões oscilatórios cerebrais alterados estão na base da alteração cognitiva evidenciada nesta patologia.

Com base nesses padrões oscilatórios de distúrbios, é possível propor a estimulação cerebral não invasiva. De fato, a estimulação elétrica transcraniana (ETE) é uma ferramenta segura amplamente utilizada em pesquisa e validada para uso clínico em indivíduos saudáveis ​​e pacientes. Esta técnica modula a excitabilidade neuronal sem gerar diretamente um potencial de ação. Usar isso é chamado de estimulação transcraniana de corrente alternada (tACS) de maneira oscilatória. Essa técnica causa mudanças ao aumentar a atividade oscilatória específica nos circuitos neuronais existentes que fundamentam um processo cognitivo. E o aprimoramento desses padrões oscilatórios desencadeia um aumento na neuroplasticidade. Nesse contexto, a MO é um processo particularmente passível de ser aprimorado com essa técnica, pois os padrões eletrofisiológicos subjacentes foram descritos.

Estudos de neuroimagem e atividade elétrica cerebral mostram que a MO depende de redes funcionais distribuídas que envolvem uma atividade oscilatória em diferentes faixas de frequência, envolvendo principalmente córtices de associação fronto-parietal.

A implementação do treinamento de MO melhora seu desempenho e tem sido associada ao aumento da atividade, conectividade e seletividade, principalmente dos córtices de associação frontal e parietal. Como as redes fronto-parietais estão envolvidas em diversas tarefas cognitivas, o treinamento pode explicar o efeito de transferência do treinamento da MT na melhoria da funcionalidade na vida diária. Até o momento, são escassas as iniciativas que propõem intervenções que agreguem treinamento cognitivo e facilitem a neuroplasticidade em sujeitos com CCL. No entanto, há interesse científico e clínico em encontrar evidências conclusivas a esse respeito, o que é demonstrado atualmente por dois ensaios clínicos registrados.

Esses estudos reforçam a necessidade de desenvolver evidências sobre alternativas terapêuticas que impactem na qualidade de vida dos usuários, reduzindo assim seu grau de incapacidade cognitiva. Nesse contexto, propõe-se avaliar o efeito de uma terapia de treinamento de MO, que envolve tACS sincrônico de banda teta nas regiões pré-frontal e parietal, em um grupo de usuários com MCI em comparação com uma intervenção envolvendo apenas treinamento cognitivo.

Métodos e desenho Este estudo tem um desenho paralelo, onde dois grupos receberão duas intervenções diferentes. O investigador estudará as características dos fatores e efeitos. Desta forma, esta análise nos permite conceituar o delineamento como um fatorial misto 2x3. Assim, o investigador incluirá um fator entre grupos (tipo de intervenção, dois níveis) e um fator intra-sujeito (serão implementadas duas medições de variáveis ​​dependentes em três episódios, um pré-intervenção e dois pós-intervenção). Este tipo de desenho permitirá estudar os potenciais efeitos de interação entre os fatores inter e intra-sujeitos.

Participantes A população alvo do estudo serão os usuários não institucionalizados com Distúrbio Cognitivo Leve encaminhados ao Centro de Atenção Fonoaudiológica da Universidade de Valparaíso de Valparaíso, Chile. O recrutamento dos participantes será feito por uma equipe clínica composta por neuropsicóloga, psicóloga clínica e fonoaudiólogas, que aplicarão os instrumentos para comprovação do cumprimento dos critérios de inclusão-exclusão. Além disso, a equipe clínica realizará as avaliações e intervenções que os participantes receberão, uma vez que estes usuários tenham manifestado sua vontade de participar do estudo, assinando o consentimento informado. Para a estimativa do tamanho amostral mínimo necessário, os investigadores consideram os seguintes parâmetros: a) Tamanho do efeito para o teste estatístico misto ANOVA (2 x 2, com efeitos de interação), b) Poder estatístico (1-Beta)=0,95 e c) Nível de significância alfa=0,05. Os investigadores usaram o software G*Power 3 para calcular. Considerando um tamanho de efeito n2 =0,06, o tamanho da amostra totaliza 54 participantes (n1=27; n2=27). Como nosso estudo foi um efeito de duas intervenções, os investigadores consideraram um tamanho de efeito um pouco menor do que o observado para comparações entre populações clínicas de oscilações teta pré-frontais durante a memória de trabalho: por exemplo Lenartowicz, et al., 2014: n2 =0,09, e que coincide com o trabalho de nossa equipe, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. O tamanho do efeito que os investigadores usaram para calcular a amostra é considerado um efeito moderado a grande de acordo com os critérios de Cohen (1988). Este critério é vital se os investigadores considerarem a importância de encontrar efeitos que sejam apenas estatisticamente significativos, mas também clinicamente relevantes. No entanto, o tamanho inicial da amostra que os pesquisadores propõem neste projeto levará em consideração a proporção de participantes que podem apresentar baixa adesão ao estudo. A esse respeito, os pesquisadores podem apontar que em um estudo preliminar (DIU-65/13) com características semelhantes, foi observada uma taxa de abandono de cerca de 15%. Portanto, considerando o percentual de desistência e o tamanho amostral mínimo necessário para investigar um efeito, a amostra inicial será de 62 participantes (n1=31; n2=31).

Procedimento Este ensaio clínico será randomizado pelo método de randomização estratificada, cujos estratos serão idade (<75 anos e >=75 anos), sexo (masculino e feminino) e escolaridade (<=12 anos de estudo e >12 anos de estudo ). Após a estratificação, será utilizada a randomização simples. Cada participante terá a mesma probabilidade de ser designado para qualquer um dos dois grupos de intervenção. Para tanto, será utilizada como ferramenta base a tabela de números aleatórios através de um sistema computacional disponível. A pessoa encarregada de gerar a lista de sequência de atribuição aleatória não terá conhecimento das pessoas que recrutam e avaliam os participantes.

Análise de dados Análise Inferencial. A conformidade com as suposições para testes paramétricos será contrastada. Em particular, normalidade univariada (ou seja, Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), esfericidade (ou seja, W de Mauchly) e homocedasticidade de variâncias de erro (ou seja, teste de Levene). Se alguma das premissas acima for violada, as estimativas não paramétricas correspondentes serão fornecidas. Uma vez testadas as hipóteses, a análise dos dados inclui o teste misto ANOVA com efeitos de interação. Os seguintes parâmetros serão avaliados no modelo: (a) efeitos principais do fator entre grupos, (b) efeitos principais do fator dentro dos grupos, e (c) efeitos de interação entre fatores inter e intra. Para cada análise de medida de desempenho eletrofisiológico e cognitivo, o respectivo tamanho do efeito será relatado por meio do índice de cada análise n2p (parcial eta quadrado). As respectivas comparações post hoc usarão a correção de Bonferroni, e o respectivo tamanho do efeito será relatado por meio do índice d de Cohen. Gráficos dos efeitos de interação serão fornecidos se observados. Em caso de transgressão da suposição de esfericidade, será feita a correção de Greenhouse-Geisser. Consequentemente, as respectivas estatísticas paramétricas serão fornecidas (ou seja, teste de Friedman, testes Post hoc de Connover). Para todos os testes de hipóteses, será considerado um nível de significância alfa=0,05.