Klinische proef door middel van gecombineerde tACS-therapie bij patiënten met milde cognitieve stoornissen

Achtergrond Op mondiaal niveau is er een sociaal-demografische verandering gaande, gekenmerkt door voortschrijdende vergrijzing van de bevolking en een wijziging van het epidemiologische profiel, met een toename van de prevalentie van chronische ziekten en andere pathologieën die verband houden met veroudering, zoals dementie. Dementie is een verworven en chronische pathologie die wordt gekenmerkt door een verslechtering van de hersenfuncties met cognitieve, psychologische en gedragssymptomen. Deze symptomen beïnvloeden het vermogen van mensen om hun gebruikelijke dagelijkse bezigheden uit te voeren. Deze handicaps vormen een uitdaging voor de mensen zelf, hun families, de staat en het overheidsbeleid.

Tot op heden heeft de therapeutische benadering van patiënten met dementie zich voornamelijk gericht op medicamenteuze behandeling in een laat stadium. Dit type interventie heeft echter goede resultaten opgeleverd op specifieke dimensies en een twijfelachtige werkzaamheid op lange termijn. Het gebruik van medicijnen met niet-farmacologische therapieën heeft voorgesteld dat het effectiever zou zijn om de behandeling van patiënten aan te vullen, en de inspanningen zouden gericht moeten zijn op preventie. In deze context wordt vroege interventie voorgesteld in prodromale fasen van dementie, zoals Mild Cognitive Impairment (MCI).

MCI verwijst naar het tussenstadium tussen de cognitieve veranderingen die worden waargenomen door normale veroudering en die welke optreden als gevolg van dementie. Vooral patiënten met MCI zullen baat hebben bij niet-medicamenteuze interventie. Aangezien deze patiënten een zekere mate van neuroplasticiteit zouden behouden, zouden de patiënten nieuwe strategieën leren en toepassen om hun cognitief functioneren te verbeteren.

Een cruciaal onderdeel van cognitieve vaardigheden die worden aangetast bij neurodegeneratieve ziekten en dementieën, is het werkgeheugen (WM). WM vertegenwoordigt een fundamentele pijler van cognitieve functies en is de toegangspoort tot het onderhoud van langetermijngeheugen. De traditionele opvatting gaat ervan uit dat de capaciteit van WM een specifiek kenmerk is van elk individu en dat het niet kan worden gewijzigd. Er is echter recent bewijs verzameld dat de capaciteit van WM vatbaar is voor verbetering door training. Deze verbetering houdt verband met verbeterde activiteit, connectiviteit en selectiviteit tussen de frontale en pariëtale cortex.

Ondanks deze bevindingen is het meeste bewijs afkomstig van gezonde populaties met geconserveerde neuroplasticiteit. Dit vormt een probleem voor neurodegeneratieve ziekten, omdat is bevestigd dat neuroplasticiteit bij deze pathologieën beperkt is. In deze context moet cognitieve revalidatie bij deze ziekten therapeutische hulpmiddelen omvatten die gericht zijn op het vergroten van neuroplasticiteit. Het gebruik van niet-invasieve hersenstimulatie biedt een mogelijkheid om de capaciteit van neuroplasticiteit in deze populatie te vergroten. Er is echter geen rehabilitatievoorstel geweest dat deze techniek in interventieprogramma's opneemt. Er zijn vorderingen gemaakt in de neurowetenschap met betrekking tot de mechanismen die ten grondslag liggen aan WM die niet zijn opgenomen in vroege interventie en cognitieve training bij proefpersonen met MCI.

Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat het enerzijds mogelijk is om de cognitieve vermogens van deze patiënten te behouden, omzetting in dementie te voorkomen en anderzijds om de omkeerbaarheid van een bepaalde mate van stoornis te voorkomen. Er zijn ook aanwijzingen voor de invloed van omgevings- en leefstijlfactoren als beschermende en modererende middelen bij het in stand houden van cognitieve vaardigheden. Het lijkt logisch om cognitieve training voor te stellen als een preventieve factor en als een therapeutisch hulpmiddel in deze richting. In neurofysiologische termen is waargenomen dat patiënten met MCI verstoringen in hersenoscillaties vertonen, die vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij patiënten met dementie. En deze veranderde oscillerende patronen van de hersenen liggen aan de basis van cognitieve verandering die blijkt uit deze pathologie.

Op basis van deze oscillerende patronen van verstoringen is het mogelijk om niet-invasieve hersenstimulatie voor te stellen. Transcraniële elektrische stimulatie (tES) is inderdaad een veilig hulpmiddel dat veel wordt gebruikt in onderzoek en gevalideerd is voor klinisch gebruik bij zowel gezonde proefpersonen als patiënten. Deze techniek moduleert neuronale prikkelbaarheid zonder direct een actiepotentiaal te genereren. Het gebruik hiervan wordt transcraniële wisselstroomstimulatie (tACS) op een oscillerende manier genoemd. Deze techniek veroorzaakt veranderingen door de specifieke oscillerende activiteit in de bestaande neuronale circuits die ten grondslag liggen aan een cognitief proces te vergroten. En de verbetering van deze oscillerende patronen veroorzaakt een toename van neuroplasticiteit. In deze context is WM een proces dat bijzonder geschikt is om met deze techniek te worden verbeterd, aangezien de onderliggende elektrofysiologische patronen zijn beschreven.

Neuroimaging en onderzoeken naar elektrische hersenactiviteit tonen aan dat WM afhankelijk is van gedistribueerde functionele netwerken die een oscillerende activiteit in verschillende frequentiebereiken met zich meebrengen, voornamelijk met betrekking tot fronto-pariëtale associatiecortices.

De implementatie van WM-training verbetert de prestaties en wordt in verband gebracht met verhoogde activiteit, connectiviteit en selectiviteit, voornamelijk van de frontale en pariëtale associatiecortices. Aangezien fronto-pariëtale netwerken betrokken zijn bij diverse cognitieve taken, zou training het overdrachtseffect van WM-training op het verbeteren van de functionaliteit in het dagelijks leven kunnen verklaren. Tot op heden zijn er weinig initiatieven die interventies voorstellen die cognitieve training toevoegen en neuroplasticiteit vergemakkelijken bij personen met MCI. Er is echter wetenschappelijk en klinisch belang bij het vinden van sluitend bewijs in dit opzicht, wat momenteel wordt aangetoond door twee geregistreerde klinische onderzoeken.

Deze studies versterken de noodzaak om bewijsmateriaal te ontwikkelen over therapeutische alternatieven die de levenskwaliteit van gebruikers beïnvloeden en zo hun mate van cognitieve handicap verminderen. In deze context wordt voorgesteld om het effect van een WM-trainingstherapie, waarbij theta-band synchrone tACS op de prefrontale en pariëtale regio's wordt gebruikt, te evalueren in een groep gebruikers met MCI in vergelijking met een interventie waarbij alleen cognitieve training is betrokken.

Werkwijze en opzet Deze studie heeft een parallelle opzet, waarbij twee groepen twee verschillende interventies krijgen. De onderzoeker onderzoekt de kenmerken van de factoren en effecten. Op deze manier stelt deze analyse ons in staat om het ontwerp te conceptualiseren als een 2x3 gemengde faculteit. De onderzoeker zal dus een factor tussen groepen opnemen (type interventie, twee niveaus) en een intra-subjectfactor (twee afhankelijke variabelemetingen zullen worden uitgevoerd in drie afleveringen, één pre-interventie en twee post-interventie). Met dit type ontwerp kunnen de mogelijke interactie-effecten tussen de inter- en intra-subjectfactoren worden bestudeerd.

Deelnemers De doelgroep van het onderzoek zal bestaan ​​uit niet-geïnstitutionaliseerde gebruikers met milde cognitieve stoornissen die worden doorverwezen naar het Centrum voor Phonoaudiologische Aandacht van de Universiteit van Valparaiso in Valparaiso, Chili. De werving van deelnemers zal worden gedaan door een klinisch team bestaande uit een neuropsycholoog, een klinisch psycholoog en logopedisten, die de instrumenten zullen toepassen om de vervulling van de inclusie-uitsluitingscriteria te bevestigen. Bovendien zal het klinische team de evaluaties en interventies uitvoeren die de deelnemers zullen ontvangen zodra deze gebruikers hun bereidheid hebben uitgesproken om aan het onderzoek deel te nemen door geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Voor de schatting van de minimaal vereiste steekproefomvang houden de onderzoekers rekening met de volgende parameters: a) Effectgrootte voor de gemengde ANOVA statistische test (2 x 2, met interactie-effecten), b) Statistisch vermogen (1- Beta)=.95 en c) Significantieniveau alpha=.05. De onderzoekers gebruikten de G*Power 3-software om te rekenen. Uitgaande van een effectgrootte n2 =0,06, komt de steekproefomvang uit op een totaal van 54 deelnemers (n1=27; n2=27). Aangezien onze studie een effect met twee interventies was, beschouwden de onderzoekers een effectgrootte die iets kleiner was dan die waargenomen voor vergelijkingen tussen klinische populaties van prefrontale theta-oscillaties tijdens het werkgeheugen: bijvoorbeeld Lenartowicz, et al., 2014: n2 = 0,09, en dat valt samen met het werk van ons team, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. De effectgrootte die de onderzoekers gebruikten om de steekproef te berekenen, wordt volgens de criteria van Cohen (1988) als een matig tot groot effect beschouwd. Dit criterium is essentieel als de onderzoekers het belang in ogenschouw nemen van het vinden van effecten die alleen statistisch significant maar ook klinisch relevant zijn. Bij de initiële steekproefomvang die de onderzoekers in dit project voorstellen, zal echter rekening worden gehouden met het aantal deelnemers dat mogelijk een lage therapietrouw aan het onderzoek vertoont. In dit verband kunnen de onderzoekers erop wijzen dat in een voorstudie (IUD-65/13) met vergelijkbare kenmerken een uitval van ongeveer 15% werd waargenomen. Gezien het uitvalpercentage en de minimale steekproefomvang die nodig is om een ​​effect te onderzoeken, zal de initiële steekproef dus 62 deelnemers zijn (n1=31; n2=31).

Procedure Deze klinische studie zal randomiseren met behulp van de gestratificeerde randomisatiemethode, waarvan de strata leeftijd (<75 jaar en >=75 jaar), geslacht (mannelijk en vrouwelijk) en opleidingsniveau (<=12 jaar opleiding en >12 jaar opleiding ). Na stratificatie zal eenvoudige randomisatie worden gebruikt. Elke deelnemer heeft dezelfde kans om in een van de twee interventiegroepen te worden ingedeeld. Hiervoor zal de tabel met willekeurige getallen als basishulpmiddel worden gebruikt via een beschikbaar computersysteem. De persoon die verantwoordelijk is voor het genereren van de willekeurige toewijzingsvolgordelijst zal zich niet bewust zijn van de mensen die de deelnemers rekruteren en evalueren.

Gegevensanalyse Inferentiële analyse. Naleving van aannames voor parametrische testen zal worden gecontrasteerd. In het bijzonder univariate normaliteit (dwz Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), sfericiteit (dwz Mauchly's W) en homoscedasticiteit van foutvarianties (dwz Levene-test). Als een van de bovenstaande aannames wordt geschonden, worden de overeenkomstige niet-parametrische schattingen verstrekt. Nadat de aannames zijn getest, omvat de data-analyse de gemengde ANOVA-test met interactie-effecten. De volgende parameters worden in het model geëvalueerd: (a) hoofdeffecten van de factor tussen groepen, (b) hoofdeffecten van de factor binnen groepen, en (c) interactie-effecten tussen inter- en intrafactoren. Voor elke analyse van elektrofysiologische en cognitieve prestatiemetingen wordt de respectievelijke effectgrootte gerapporteerd via de index n2p (gedeeltelijk eta-kwadraat) van elke analyse. De respectieve post hoc vergelijkingen zullen Bonferroni's correctie gebruiken, en de respectieve effectgrootte zal gerapporteerd worden via Cohen's index d. Indien waargenomen, zullen grafieken van de interactie-effecten worden verstrekt. In geval van overschrijding van de sfericiteitsaanname, wordt de Greenhouse-Geisser-correctie uitgevoerd. Bijgevolg zullen de respectieve parametrische statistieken worden verstrekt (d.w.z. Friedman-test, Connover's Post hoc-tests). Voor alle hypothesetesten wordt een significantieniveau beschouwd als alpha=.05.