Nød-PWAS ved infeksjonssykdom i luftveiene

Introduksjon

Pandemisk beredskap

COVID-19-pandemien har rammet over 220 millioner mennesker, krevd over 450 000 liv og påkalt varierende reaksjoner over hele verden. Forsinkelser i innhenting av klinisk og vitenskapelig kvalitetsmateriale om overførbarhet, klinisk natur, utfall og dødelighet av nye og kjente infeksjonssykdommer (ID) fører til ineffektivitet i helsevesenet, samfunnsmessig og økonomisk stress, og økt sykelighet og dødelighet. Regioner med større suksess i kampen mot covid-19 var godt forberedt før pandemien.

Patogener

De patogenene som mest sannsynlig vil forårsake årlige epidemier og pandemier er luftveisvirus. I Asia står virusinfeksjoner for 30-40 % av sepsistilfellene. Hvert år er det 100 millioner tilfeller av viral samfunnservervet lungebetennelse (CAP), hvorav 60 % utvikler seg til sepsis. Disse virusene forårsaker vertsmediert, inflammatorisk immunrespons som utvikler seg gjennom tre faser: foreløpig regulert betennelse; middels dysregulert proinflammasjon; og sen dysregulert hypoinflammasjon.

Klinisk spektrum

RID er en heterogen populasjon av pasienter. Dette komplekse spekteret av heterogenitet strekker seg gjennom den underliggende molekylærbiologien og patofysiologien fra genom til fenomen. Det inkluderer betydelig individuell variasjon i regulerte og dysregulerte systemiske inflammatoriske vertsresponser på infeksjon i nærvær og fravær av organdysfunksjon. Kritisk sykdom fra en hvilken som helst ID involverer både vertens mottakelighet for patogenet og vertens tilbøyelighet til å utvikle dysregulert betennelse og organsvikt (f.eks. lungebetennelse og/eller akutt nyreskade).

PanorOmics-Wide Association Studies

I løpet av de fem årene før COVID-19-pandemien, rekrutterte Storbritannias Genetics Of Mortality In Critical Care (GenOMICC)-studie pasienter med et spekter av kritiske sykdomssyndromer (f. influensa, sepsis og nye infeksjoner) for bedre å forstå vertsmekanismer som fører til livstruende utfall. Som et resultat var GenOMICC-etterforskerne, sammen med samarbeidspartnere fra Spania og Italia, godt posisjonert til å utføre genomiske assosiasjonsstudier på kritisk syke COVID-19-pasienter og komme med anbefalinger for fremtidige studier.

En integrert panoramatilnærming har potensial til å avdekke årsakssammenhenger og koblinger over hele spekteret av vertsbiologi, inkludert genomikk, epigenomikk, transkriptomikk, proteomikk, metabolomikk og lipidomi, til klinisk fenotype. PanorOmics som disiplin står imidlertid overfor de samme utfordringene som Genome-wide association studies (GWAS), bare mer. Selv om GWAS korrelerer genomiske loki med komplekse signaturer og egenskaper, hindres effektiv deteksjon av falske positiver, koblingsuvekt og høye kostnader. Ekte årsaksvariasjoner og reelle underliggende assosiasjoner krever flere filtre hvis de skal oppdages.

Etterforskerne foreslår å utvikle et ED-basert system med dynamiske studier på blod- og spyttprøver tatt fra pasienter på et tidlig stadium av ID. Tidlig stadium refererer til en prosess i pasientforløpet som går foran de fleste pasientrekruttering i andre studier, det vil si på avdelinger eller intensivavdelingen. De to primære målene er a) å utvikle en ED-ID biobank; og b) å foreta foreløpig oppdagelse og målrettet forskning for oppdagelsen av ny diagnostikk, prognose og terapeutikk.

Etterforskerne vil definere tidlige multiOmics-signaturer av RID og identifisere relasjoner til kjent og ny ID. Få studier har blitt publisert på integrert panorama av COVID-19, og få om noen tar for seg de tidlige fasene av sykdom eller differensierende egenskaper sammenlignet med andre luftveissykdommer.

I sykdomsstratifiserte, case-kontrollmatchede sammenligninger av voksne pasienter med scaRID som går på EDs, hvilke panoramiske signaturer skiller lav risiko fra høy risiko over en 30-dagers WHO-klinisk progresjonsskala (WHO-CPS)?

For formålet med denne studien er scaRID definert som:

1. feber eller temperatur >37,5°C; OG

2. Ett eller flere relevante symptomer:

   • luftveissymptomer (f. hoste, kortpustethet), ELLER
   • systemiske symptomer (f.eks. frysninger, påkjenninger, myalgi), ELLER
   • gastrointestinale symptomer (f. kvalme, oppkast, diaré); OG
3. Ingen åpenbar alternativ årsak (se eksklusjonskriterier).

Panoromiske assosiasjoner vil bli avledet fra flytende biopsiprøver, inkludert fullblod, plasma, serum, hvite blodlegemer, utløp av røde blodlegemer, spyttsupernatant og spyttceller. Flytende biopsibiomarkører inkluderer genomisk, transkriptomisk, proteomisk, metabolomisk, lipidomisk og hematologisk innhold.

Hypotese Etterforskerne antar at hos tilbøyelighetsmatchede voksne pasienter med patogenspesifikk og sykdomsspesifikk RID (f.eks. SARS-CoV-2, Influensa A) er det betydelige forskjeller i panoramasignaturer som avgrenser vertsmottakelighet og vertsrespons for mild til alvorlig sykdom.

Mål

Formålet med dette forslaget er å utvikle en nødsituasjon PanorOmics Wide Association Study (ePWAS) biobank for tidlig, rask biologisk og patofysiologisk karakterisering av scaRID. Mer spesifikt, hos voksne pasienter som presenterer seg for EDs med scaRID og innen 10 dager etter symptomdebut, tar vi sikte på:

1. Å utvikle en ED-ePWAS-RID biobank av blod- og spyttprøver
2. Å bruke denne databanken til utforskende og målrettet forskning i søket etter diagnostiske og prognostiske markører og for å forstå underliggende mekanismer for sykdom

Målene for biobanken og ePWAS-RID-depotet er:

• å utvikle infrastrukturen for en bærekraftig ED-basert biobank av blod- og spyttprøver tilpasset kliniske fenotyper og kritiske utfall.
• å utvikle depotet i henhold til internasjonale standarder for derved å minimere heterogenitet og gjøre materialet egnet for internasjonale forskningsrammeverk som har som mål å lette tilgangen til humant biologisk materiale.
• å forberede et depot for foreløpig oppdagelse av nye diagnostiske, prognostiske og terapeutiske markører.
• å legge til rette for målrettet forskning på patogenesen av luftveisinfeksjoner, vertsfølsomhet og vertsrespons.
• å utlede biomarkørplattformer av treningsmodeller for tidlig RID-deteksjon, patogendifferensiering, overvåking, risikostratifisering og prognose; og å validere disse modellene ved å bruke uavhengige og eksterne datasett.