Akut PWAS vid infektionssjukdomar i luftvägarna

Introduktion

Pandemisk beredskap

Covid-19-pandemin har drabbat över 220 miljoner människor, krävt över 450 000 liv och åberopat olika reaktioner över hela världen. Förseningar i att inhämta kliniskt och vetenskapligt material av hög kvalitet om överförbarhet, klinisk natur, utfall och dödlighet av nya och kända infektionssjukdomar (ID) leder till ineffektivitet inom sjukvården, samhällelig och ekonomisk stress och ökad sjuklighet och dödlighet. Regioner med större framgång i kampen mot covid-19 var väl förberedda innan pandemin.

Patogener

De patogener som mest sannolikt orsakar årliga epidemier och pandemier är luftvägsvirus. I Asien står virusinfektioner för 30-40 % av sepsisfallen. Varje år finns det 100 miljoner fall av viral community-acquired pneumonia (CAP) varav 60 % utvecklas till sepsis. Dessa virus orsakar värdmedierade, inflammatoriska immunsvar som fortskrider genom tre faser: preliminärt reglerad inflammation; intermediär dysreglerad proinflammation; och sen dysreglerad hypoinflammation.

Kliniskt spektrum

RID är en heterogen population av patienter. Detta komplexa spektrum av heterogenitet sträcker sig genom hela den underliggande molekylära biologin och patofysiologin från genom till fenomen. Det inkluderar signifikant individuell variation i reglerade och dysreglerade systemiska inflammatoriska värdsvar på infektion i närvaro och frånvaro av organdysfunktion. Kritisk sjukdom från alla ID involverar både värdmottaglighet för patogenen och värdbenägenhet att utveckla dysregulerad inflammation och organsvikt (t. lunginflammation och/eller akut njurskada).

PanorOmics-Wide Association Studies

Under de fem åren före covid-19-pandemin rekryterade Storbritanniens studie Genetics Of Mortality In Critical Care (GenOMICC) patienter med ett spektrum av kritiska sjukdomssyndrom (t.ex. influensa, sepsis och nya infektioner) för att bättre förstå värdmekanismer som leder till livshotande utfall. Som ett resultat var GenOMICC-utredarna, tillsammans med samarbetspartners från Spanien och Italien, väl placerade för att utföra genomiska associeringsstudier på kritiskt sjuka COVID-19-patienter och att ge rekommendationer för framtida studier.

En integrerad panoramateknik har potential att avslöja orsakssamband och kopplingar över hela spektrumet av värdbiologi, inklusive genomik, epigenomik, transkriptomik, proteomik, metabolomik och lipidomik, fram till klinisk fenotyp. PanorOmics som disciplin står dock inför samma utmaningar som Genome-wide association studies (GWAS), bara mer så. Även om GWAS korrelerar genomiska loci med komplexa signaturer och egenskaper, hindras effektiv detektion av falska positiva, ojämvikt i länkning och höga kostnader. Sanna orsaksvariationer och verkliga underliggande associationer kräver flera filter om de ska upptäckas.

Utredarna föreslår att utveckla ett ED-baserat system av dynamiska studier på blod- och salivprover tagna från patienter i ett tidigt stadium av ID. Tidigt stadium avser en process i patientvägen som föregår de flesta patientrekryteringar i andra studier, dvs på avdelningar eller intensivvårdsavdelningar. De två primära målen är a) att utveckla en ED-ID-biobank; och b) att genomföra preliminära upptäckter och riktad forskning för upptäckten av ny diagnostik, prognostik och terapeutik.

Utredarna kommer att definiera tidiga multiOmics-signaturer av RID och identifiera relationer till kända och nya ID. Få studier har publicerats om den integrerade panoramabilden av COVID-19, och få om några tar upp de tidiga faserna av sjukdom eller särskiljande egenskaper i jämförelse med andra luftvägssjukdomar.

I sjukdomsstratifierade fall-kontrollmatchade jämförelser av vuxna patienter med scaRID som går på ED:er, vilka panoramasignaturer skiljer låg risk från hög risk över en 30-dagars WHO-Clinical Progression Scale (WHO-CPS)?

För syftet med denna studie definieras scaRID som:

1. feber eller temperatur >37,5°C; OCH

2. Ett eller flera relevanta symtom:

   • andningssymtom (t.ex. hosta, andnöd), ELLER
   • systemiska symtom (t.ex. frossa, stelhet, myalgi), ELLER
   • gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré); OCH
3. Ingen uppenbar alternativ orsak (se uteslutningskriterier).

PanorOmic associationer kommer att härledas från flytande biopsiprover, inklusive helblod, plasma, serum, vita blodkroppar, effluent från röda blodkroppar, salivsupernatant och salivceller. Biomarkörer för flytande biopsi inkluderar genomiska, transkriptomiska, proteomiska, metabolomiska, lipidomiska och hematologiska innehåll.

Hypotes Utredarna antar att hos benägenhetsmatchade vuxna patienter med patogenspecifik och sjukdomsspecifik RID (t.ex. SARS-CoV-2, Influensa A) finns det signifikanta skillnader i panoramasignaturer som avgränsar värdmottaglighet och värdrespons för mild till svår sjukdom.

Mål

Syftet med detta förslag är att utveckla en PanorOmics Wide Association Study (ePWAS) biobank för tidig, snabb biologisk och patofysiologisk karakterisering av scaRID. Närmare bestämt, hos vuxna patienter som upplever ED med scaRID och inom 10 dagar efter symtomdebut, strävar vi efter:

1. Att utveckla en ED-ePWAS-RID biobank av blod- och salivprover
2. Att använda denna databank för utforskande och riktad forskning i sökandet efter diagnostiska och prognostiska markörer och för att förstå underliggande sjukdomsmekanismer

Målen för biobanken och ePWAS-RID-förvaret är:

• att utveckla infrastrukturen för en hållbar ED-baserad biobank av blod- och salivprover anpassade till kliniska fenotyper och kritiska resultat.
• att utveckla förvaret enligt internationella standarder för att därigenom minimera heterogeniteten och göra materialet lämpligt för internationella forskningsramar som syftar till att underlätta tillgången till mänskliga biologiska material.
• att förbereda ett förvar för preliminär upptäckt av nya diagnostiska, prognostiska och terapeutiska markörer.
• för att underlätta riktad forskning om patogenesen av luftvägsinfektioner, värdmottaglighet och värdrespons.
• att härleda biomarkörplattformar av utbildningsmodeller för tidig RID-detektering, patogendifferentiering, övervakning, riskstratifiering och prognos; och att validera dessa modeller med hjälp av oberoende och externa datauppsättningar.