PWAS di emergenza nelle malattie infettive respiratorie

introduzione

Preparazione alla pandemia

La pandemia di COVID-19 ha colpito oltre 220 milioni di persone, causato oltre 450.000 vittime e invocato risposte variabili in tutto il mondo. I ritardi nell'acquisizione di materiale clinico e scientifico di qualità sulla trasmissibilità, la natura clinica, gli esiti e la letalità di malattie infettive (ID) nuove e note si traducono in inefficienze sanitarie, stress sociale ed economico e aumento della morbilità e della mortalità. Le regioni con maggiore successo nella lotta contro il COVID-19 erano ben preparate prima della pandemia.

Patogeni

Gli agenti patogeni che più probabilmente causano epidemie e pandemie annuali sono i virus respiratori. In Asia, le infezioni virali rappresentano il 30-40% dei casi di sepsi. Ogni anno ci sono 100 milioni di casi di polmonite virale acquisita in comunità (CAP), di cui il 60% progredisce verso la sepsi. Questi virus causano risposte immunitarie infiammatorie mediate dall'ospite che progrediscono attraverso tre fasi: infiammazione regolata preliminare; proinfiammazione intermedia disregolata; e ipoinfiammazione tardiva disregolata.

Spettro clinico

RID è una popolazione eterogenea di pazienti. Questo complesso spettro di eterogeneità si estende attraverso la sottostante biologia molecolare e fisiopatologia, dal genoma al fenome. Include una significativa variazione individuale nelle risposte infiammatorie sistemiche dell'ospite regolate e disregolate all'infezione in presenza e in assenza di disfunzione d'organo. La malattia critica da qualsiasi ID coinvolge sia la suscettibilità dell'ospite al patogeno sia la propensione dell'ospite a sviluppare infiammazione disregolata e insufficienza d'organo (ad es. infiammazione polmonare e/o danno renale acuto).

Studi di associazione PanorOmics-Wide

Nei cinque anni precedenti la pandemia di COVID-19, lo studio Genetics Of Mortality In Critical Care (GenOMICC) del Regno Unito ha reclutato pazienti con uno spettro di sindromi da malattia critica (ad es. influenza, sepsi e infezioni emergenti) per comprendere meglio i meccanismi dell'ospite che portano a esiti potenzialmente letali. Di conseguenza, i ricercatori di GenOMICC, insieme a collaboratori provenienti da Spagna e Italia, erano in una buona posizione per eseguire studi di associazione genomica su pazienti con COVID-19 in condizioni critiche e per formulare raccomandazioni per studi futuri.

Un approccio panorOmics integrato ha il potenziale per scoprire associazioni e collegamenti causali nell'intero spettro della biologia dell'ospite, tra cui genomica, epigenomica, trascrittomica, proteomica, metabolomica e lipidomica, fino al fenotipo clinico. Tuttavia, la panorOmics come disciplina deve affrontare le stesse sfide degli studi di associazione su tutto il genoma (GWAS), solo di più. Sebbene GWAS correli i loci genomici con firme e tratti complessi, il rilevamento efficiente è ostacolato da falsi positivi, squilibrio di collegamento e spese elevate. Le vere variazioni causali e le associazioni sottostanti reali richiedono più filtri se devono essere rilevate.

I ricercatori propongono di sviluppare un sistema basato su ED di studi dinamici su campioni di sangue e saliva prelevati da pazienti in una fase iniziale di ID. La fase iniziale si riferisce a un processo nel percorso del paziente che precede il reclutamento della maggior parte dei pazienti in altri studi, ad esempio nei reparti o in terapia intensiva. I due obiettivi primari sono a) sviluppare una biobanca ED-ID; e b) intraprendere scoperte preliminari e ricerche mirate per la scoperta di nuovi strumenti diagnostici, prognostici e terapeutici.

Gli investigatori definiranno le prime firme multiOmics del RID e identificheranno le relazioni con l'ID noto e nuovo. Sono stati pubblicati pochi studi sulla panoramica integrata di COVID-19 e pochi, se non nessuno, affrontano le prime fasi della malattia o le caratteristiche differenzianti rispetto ad altre malattie respiratorie.

Nei confronti stratificati per malattia, abbinati caso-controllo di pazienti adulti con scaRID che frequentano i pronto soccorso, quali firme panorOmiche differenziano il rischio basso da quello alto su una scala di progressione clinica dell'OMS di 30 giorni (WHO-CPS)?

Ai fini di questo studio, scaRID è definito come:

1. Febbre o temperatura >37,5°C; E

2. Uno o più sintomi rilevanti:

   • sintomi respiratori (es. tosse, respiro corto), O
   • sintomi sistemici (es. brividi, rigidità, mialgia), O
   • sintomi gastrointestinali (es. nausea, vomito, diarrea); E
3. Nessuna causa alternativa evidente (vedi criteri di esclusione).

Le associazioni PanorOmic saranno derivate da campioni di biopsia liquida, inclusi sangue intero, plasma, siero, pellet di globuli bianchi, effluente di globuli rossi, surnatante salivare e cellule salivari. I biomarcatori della biopsia liquida includono contenuti genomici, trascrittomici, proteomici, metabolomici, lipidomici ed ematologici.

Ipotesi I ricercatori ipotizzano che nei pazienti adulti con corrispondenza di propensione con RID specifico per patogeno e malattia (ad es. SARS-CoV-2, Influenza A) ci sono differenze significative nelle firme panorOmiche che delineano la suscettibilità dell'ospite e la risposta dell'ospite per la malattia da lieve a grave.

Obiettivi

Lo scopo di questa proposta è sviluppare una biobanca di emergenza PanorOmics Wide Association Study (ePWAS) per la caratterizzazione biologica e fisiopatologica precoce e rapida di scaRID. Più specificamente, nei pazienti adulti che si presentano ai PS con scaRID ed entro 10 giorni dall'insorgenza dei sintomi, miriamo a:

1. Sviluppare una biobanca ED-ePWAS-RID di campioni di sangue e saliva
2. Utilizzare questa banca dati per ricerche esplorative e mirate alla ricerca di marcatori diagnostici e prognostici e per comprendere i meccanismi alla base della malattia

Gli obiettivi della biobanca e del repository ePWAS-RID sono:

• sviluppare l'infrastruttura per una biobanca sostenibile basata sull'ED di campioni di sangue e saliva abbinati a fenotipi clinici e risultati critici.
• sviluppare il repository secondo gli standard internazionali, riducendo al minimo l'eterogeneità e rendendo il materiale adatto a quadri di ricerca internazionali che mirano a facilitare l'accesso ai materiali biologici umani.
• preparare un archivio per la scoperta preliminare di nuovi marcatori diagnostici, prognostici e terapeutici.
• facilitare la ricerca mirata sulla patogenesi delle infezioni respiratorie, sulla suscettibilità dell'ospite e sulla risposta dell'ospite.
• derivare piattaforme di biomarcatori di modelli di set di addestramento per il rilevamento precoce di RID, la differenziazione dei patogeni, il monitoraggio, la stratificazione del rischio e la prognosi; e per convalidare tali modelli utilizzando set di dati indipendenti ed esterni.