Экстренная PWAS при респираторных инфекционных заболеваниях

Введение

Готовность к пандемии

Пандемия COVID-19 затронула более 220 миллионов человек, унесла более 450 000 жизней и вызвала различные реакции во всем мире. Задержки с получением качественного клинического и научного материала о трансмиссивности, клинической природе, исходах и летальности новых и известных инфекционных заболеваний (ИД) приводят к неэффективности здравоохранения, социальному и экономическому стрессу и увеличению заболеваемости и смертности. Регионы, добившиеся больших успехов в борьбе с COVID-19, были хорошо подготовлены к пандемии.

Патогены

Возбудителями ежегодных эпидемий и пандемий с наибольшей вероятностью являются респираторные вирусы. В Азии на вирусные инфекции приходится 30-40% случаев сепсиса. Ежегодно регистрируется 100 миллионов случаев вирусной внебольничной пневмонии (ВП), из которых 60% прогрессируют до сепсиса. Эти вирусы вызывают опосредованные хозяином воспалительные иммунные реакции, которые проходят через три фазы: предварительно регулируемое воспаление; промежуточное нерегулируемое провоспаление; и поздняя дизрегуляция гиповоспаления.

Клинический спектр

РИД представляет собой гетерогенную популяцию пациентов. Этот сложный спектр гетерогенности распространяется на лежащую в основе молекулярную биологию и патофизиологию от генома до фенома. Он включает значительные индивидуальные различия в регулируемых и нерегулируемых системных воспалительных реакциях хозяина на инфекцию при наличии и отсутствии органной дисфункции. Критическое заболевание при любом ИД связано как с восприимчивостью хозяина к патогену, так и со склонностью хозяина к развитию нерегулируемого воспаления и органной недостаточности (например, воспаление легких и/или острое повреждение почек).

PanorOmics-Wide Ассоциативные исследования

За пять лет до пандемии COVID-19 в британское исследование «Генетика смертности в критических состояниях» (GenOMICC) были включены пациенты с целым рядом синдромов критических заболеваний (например, грипп, сепсис и возникающие инфекции), чтобы лучше понять механизмы хозяина, которые приводят к опасным для жизни исходам. В результате исследователи GenOMICC вместе с сотрудниками из Испании и Италии получили все возможности для проведения исследований геномной ассоциации у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии и для выработки рекомендаций для будущих исследований.

Интегрированный паноромный подход может раскрыть причинно-следственные связи и связи по всему спектру биологии хозяина, включая геномику, эпигеномику, транскриптомику, протеомику, метаболомику и липидомику, вплоть до клинического фенотипа. Тем не менее, паноромика как дисциплина сталкивается с теми же проблемами, что и полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), только в большей степени. Хотя GWAS коррелирует геномные локусы со сложными сигнатурами и признаками, эффективному обнаружению препятствуют ложные срабатывания, неравновесие по сцеплению и высокие затраты. Истинные причинно-следственные вариации и реальные лежащие в основе ассоциации требуют множества фильтров, если их нужно обнаружить.

Исследователи предлагают разработать на базе неотложной помощи систему динамических исследований образцов крови и слюны, взятых у пациентов с ранней стадией ДЖ. Ранняя стадия относится к процессу на пути пациента, который предшествует набору большинства пациентов в другие исследования, например, в палаты или отделения интенсивной терапии. Две основные цели: а) разработать биобанк ED-ID; и b) проводить предварительные открытия и целевые исследования для открытия новых диагностических, прогностических и терапевтических средств.

Исследователи определят ранние мультиомные подписи RID и выявят взаимосвязь с известным и новым идентификатором. Было опубликовано несколько исследований комплексной панорамы COVID-19, и лишь немногие из них касаются ранних фаз заболевания или отличительных признаков по сравнению с другими респираторными заболеваниями.

В стратифицированном по заболеванию сопоставлении случай-контроль взрослых пациентов со ScaRID, посещающих отделения неотложной помощи, какие панорамные признаки отличают низкий риск от высокого риска по 30-дневной шкале клинического прогрессирования ВОЗ (WHO-CPS)?

Для целей настоящего исследования scaRID определяется как:

1. Лихорадка или температура >37,5°C; И

2. Один или несколько соответствующих симптомов:

   • респираторные симптомы (например, кашель, одышка) ИЛИ
   • системные симптомы (например, озноб, озноб, миалгия) ИЛИ
   • желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея); И
3. Нет очевидной альтернативной причины (см. критерии исключения).

Панорамные ассоциации будут получены из образцов жидкой биопсии, включая цельную кровь, плазму, сыворотку, осадок лейкоцитов, выпот эритроцитов, надосадочную жидкость слюны и клетки слюны. Биомаркеры жидкой биопсии включают геномное, транскриптомное, протеомное, метаболомное, липидомное и гематологическое содержимое.

Гипотеза Исследователи выдвигают гипотезу о том, что у взрослых пациентов с патоген-специфической и специфической РИД (например, SARS-CoV-2, грипп A) существуют значительные различия в панорамных характеристиках, которые определяют восприимчивость хозяина и реакцию хозяина на заболевание от легкой до тяжелой степени.

Цели

Целью этого предложения является разработка биобанка экстренного панорамного исследования широкой ассоциации (ePWAS) для ранней, быстрой биологической и патофизиологической характеристики scaRID. В частности, у взрослых пациентов, поступающих в отделение неотложной помощи со scaRID и в течение 10 дней после появления симптомов, мы стремимся:

1. Разработать биобанк образцов крови и слюны ED-ePWAS-RID.
2. Использовать этот банк данных для поисковых и целевых исследований в поиске диагностических и прогностических маркеров и для понимания основных механизмов заболевания.

Цели биобанка и репозитория ePWAS-RID:

• разработать инфраструктуру для устойчивого биобанка образцов крови и слюны на основе ЭД, соответствующих клиническим фенотипам и критическим исходам.
• разработать репозиторий в соответствии с международными стандартами, сводя тем самым к минимуму неоднородность и делая материал пригодным для международных исследовательских структур, направленных на облегчение доступа к биологическим материалам человека.
• подготовить репозиторий для предварительного обнаружения новых диагностических, прогностических и терапевтических маркеров.
• для содействия целенаправленным исследованиям патогенеза респираторных инфекций, восприимчивости хозяина и реакции хозяина.
• получить биомаркерные платформы обучающих наборов моделей для раннего выявления RID, дифференциации патогенов, мониторинга, стратификации риска и прогнозирования; и проверить эти модели с использованием независимых и внешних наборов данных.