Nød-PWAS i luftvejsinfektionssygdomme

Introduktion

Pandemisk beredskab

COVID-19-pandemien har ramt over 220 millioner mennesker, krævet over 450.000 menneskeliv og påberåbt sig forskellige reaktioner over hele verden. Forsinkelser i indhentning af klinisk og videnskabeligt kvalitetsmateriale om overførbarhed, klinisk karakter, resultater og dødelighed af nye og kendte infektionssygdomme (ID) omsættes til ineffektivitet i sundhedsvæsenet, samfundsmæssig og økonomisk stress og øget sygelighed og dødelighed. Regioner med større succes i kampen mod COVID-19 var godt forberedt før pandemien.

Bakterier

De patogener, der med størst sandsynlighed forårsager årlige epidemier og pandemier, er luftvejsvira. I Asien tegner virusinfektioner sig for 30-40% af sepsis tilfælde. Hvert år er der 100 millioner tilfælde af viral community-acquired pneumoni (CAP), hvoraf 60% udvikler sig til sepsis. Disse vira forårsager værtsmedierede, inflammatoriske immunresponser, som skrider frem gennem tre faser: præliminær reguleret inflammation; mellemliggende dysreguleret proinflammation; og sen dysreguleret hypoinflammation.

Klinisk spektrum

RID er en heterogen population af patienter. Dette komplekse spektrum af heterogenitet strækker sig gennem den underliggende molekylærbiologi og patofysiologi fra genom til fænomen. Det inkluderer signifikant individuel variation i regulerede og dysregulerede systemiske inflammatoriske værtsresponser på infektion i nærvær og fravær af organdysfunktion. Kritisk sygdom fra ethvert ID involverer både værtens modtagelighed over for patogenet og værtens tilbøjelighed til at udvikle dysreguleret inflammation og organsvigt (f.eks. lungebetændelse og/eller akut nyreskade).

PanorOmics-Wide Association Studies

I de fem år forud for COVID-19-pandemien rekrutterede Storbritanniens Genetics Of Mortality In Critical Care (GenOMICC) undersøgelse patienter med et spektrum af kritiske sygdomssyndromer (f.eks. influenza, sepsis og nye infektioner) for bedre at forstå værtsmekanismer, der fører til livstruende udfald. Som et resultat heraf var GenOMICC-forskerne sammen med samarbejdspartnere fra Spanien og Italien godt placeret til at udføre genomiske associeringsundersøgelser på kritisk syge COVID-19-patienter og til at komme med anbefalinger til fremtidige undersøgelser.

En integreret panorOmics-tilgang har potentialet til at afdække årsagssammenhænge og sammenhænge på tværs af hele spektret af værtsbiologi, herunder genomik, epigenomik, transkriptomik, proteomik, metabolomik og lipidomik frem til klinisk fænotype. PanorOmics som disciplin står imidlertid over for de samme udfordringer som Genome-wide association studies (GWAS), kun mere. Selvom GWAS korrelerer genomiske loci med komplekse signaturer og egenskaber, hindres effektiv påvisning af falske positiver, uligevægt i koblingen og høje omkostninger. Ægte årsagsvariationer og reelle underliggende associationer kræver flere filtre, hvis de skal detekteres.

Efterforskerne foreslår at udvikle et ED-baseret system af dynamiske undersøgelser af blod- og spytprøver taget fra patienter på et tidligt stadium af ID. Tidlig fase refererer til en proces i patientforløbet, der går forud for de fleste patientrekruttering i andre undersøgelser, dvs. på afdelinger eller intensivafdelinger. De to primære mål er a) at udvikle en ED-ID biobank; og b) at foretage foreløbig opdagelse og målrettet forskning med henblik på opdagelsen af ​​ny diagnostik, prognostik og terapi.

Efterforskerne vil definere tidlige multiOmics-signaturer af RID og identificere relationer til kendte og nye ID. Få undersøgelser er blevet publiceret om den integrerede panoramaudsigt af COVID-19, og få om nogen adresserer de tidlige faser af sygdom eller differentierende træk i sammenligning med andre luftvejssygdomme.

I sygdomsstratificerede case-kontrol-matchede sammenligninger af voksne patienter med scaRID-behandlende ED'er, hvilke panoramiske signaturer adskiller lav risiko fra høj risiko på tværs af en 30-dages WHO-Clinical Progression Scale (WHO-CPS)?

Til formålet med denne undersøgelse er scaRID defineret som:

1. Feber eller temperatur >37,5°C; OG

2. Et eller flere relevante symptomer:

   • luftvejssymptomer (f. hoste, åndenød), ELLER
   • systemiske symptomer (f. kulderystelser, rigor, myalgi), ELLER
   • gastrointestinale symptomer (f. kvalme, opkastning, diarré); OG
3. Ingen åbenlys alternativ årsag (se eksklusionskriterier).

PanorOmic associationer vil blive afledt af flydende biopsiprøver, herunder fuldblod, plasma, serum, hvide blodlegemer, spildevand fra røde blodlegemer, spytsupernatant og spytceller. Flydende biopsibiomarkører omfatter genomiske, transkriptomiske, proteomiske, metabolomiske, lipidomiske og hæmatologiske indhold.

Hypotese Efterforskerne antager, at hos tilbøjelighedsmatchede voksne patienter med patogenspecifik og sygdomsspecifik RID (f.eks. SARS-CoV-2, Influenza A) er der signifikante forskelle i panoramasignaturer, der afgrænser værtsfølsomhed og værtsrespons for mild til svær sygdom.

Mål

Formålet med dette forslag er at udvikle en nødsituation PanorOmics Wide Association Study (ePWAS) biobank til tidlig, hurtig biologisk og patofysiologisk karakterisering af scaRID. Mere specifikt, hos voksne patienter, der præsenterer sig for ED'er med scaRID og inden for 10 dage efter symptomdebut, tilstræber vi:

1. At udvikle en ED-ePWAS-RID biobank af blod- og spytprøver
2. At bruge denne databank til eksplorativ og målrettet forskning i søgen efter diagnostiske og prognostiske markører og til at forstå underliggende sygdomsmekanismer

Målene for biobanken og ePWAS-RID-depotet er:

• at udvikle infrastrukturen til en bæredygtig ED-baseret biobank af blod- og spytprøver, der matcher kliniske fænotyper og kritiske resultater.
• at udvikle depotet efter internationale standarder og derved minimere heterogeniteten og gøre materialet egnet til internationale forskningsrammer, der har til formål at lette adgangen til humane biologiske materialer.
• at forberede et depot til foreløbig opdagelse af nye diagnostiske, prognostiske og terapeutiske markører.
• at lette målrettet forskning i patogenesen af ​​luftvejsinfektioner, værtsfølsomhed og værtsrespons.
• at udlede biomarkørplatforme af træningsmodeller til tidlig RID-detektion, patogendifferentiering, overvågning, risikostratificering og prognose; og at validere disse modeller ved hjælp af uafhængige og eksterne datasæt.