呼吸器感染症における緊急 PWAS

序章

パンデミックへの備え

COVID-19 パンデミックは、2 億 2000 万人以上に影響を与え、45 万人以上の命を奪い、世界中でさまざまな対応を引き起こしました。 新規および既知の感染症 (ID) の伝染性、臨床的性質、結果、および致死率に関する質の高い臨床的および科学的資料の取得の遅れは、医療の非効率性、社会的および経済的ストレス、罹患率と死亡率の増加につながります。 COVID-19 との戦いで大きな成功を収めた地域は、パンデミックの前に十分な準備ができていました。

病原体

毎年の流行とパンデミックを引き起こす可能性が最も高い病原体は、呼吸器ウイルスです。 アジアでは、ウイルス感染が敗血症の 30 ～ 40% を占めています。 毎年 1 億件のウイルス性市中肺炎 (CAP) が発生しており、そのうち 60% が敗血症に進行しています。 これらのウイルスは、宿主を介した炎症性免疫応答を引き起こします。これは、次の 3 つの段階を経て進行します。中間の調節不全の炎症誘発性;そして遅発性調節不全の低炎症。

臨床スペクトル

RID は、異種の患者集団です。 この不均一性の複雑なスペクトルは、ゲノムからフェノームまで、根底にある分子生物学および病態生理学全体に広がっています。 これには、臓器機能不全の有無にかかわらず、感染に対する調節および調節不全の全身性炎症性宿主応答の有意な個人差が含まれます。 任意の ID による重篤な疾患には、病原体に対する宿主の感受性と、調節不全の炎症および臓器不全を発症する宿主の性向の両方が関与します (例: 肺の炎症および/または急性腎障害)。

PanorOmics-Wide Association Studies

COVID-19 パンデミックの前の 5 年間、英国の重篤患者死亡率遺伝学 (GenOMICC) 研究では、さまざまな重症疾患症候群 (例えば、 インフルエンザ、敗血症、新興感染症など) を研究し、生命を脅かす転帰につながる宿主のメカニズムをよりよく理解することを目的としています。 その結果、GenOMICC の研究者は、スペインとイタリアの共同研究者とともに、重症の COVID-19 患者のゲノム関連研究を実施し、将来の研究のための推奨を行うのに適した立場に置かれました。

統合されたパノロミクス アプローチは、ゲノミクス、エピゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス、リピドミクスから臨床表現型まで、宿主生物学の全スペクトルにわたって因果関係と連鎖を明らかにする可能性を秘めています。 しかし、分野としてのパノロミクスは、ゲノムワイド関連研究 (GWAS) と同じ課題に直面していますが、それ以上の課題に直面しています。 GWAS はゲノム遺伝子座を複雑なシグネチャや形質と関連付けますが、効率的な検出は、偽陽性、連鎖不平衡、および高額な費用によって妨げられます。 真の因果変化と実際の基礎となる関連付けを検出するには、複数のフィルターが必要です。

研究者らは、ID の初期段階で患者から採取した血液と唾液のサンプルに関する動的研究の ED ベースのシステムを開発することを提案しています。 初期段階とは、病棟や ICU など、他の研究でほとんどの患者募集に先行する患者経路のプロセスを指します。 2 つの主な目的は、a) ED-ID バイオバンクを開発することです。 b) 新しい診断法、予後法、治療法を発見するための予備的発見と的を絞った研究を行うこと。

研究者は、RID の初期の multiOmics シグネチャを定義し、既知および新規の ID との関係を特定します。 COVID-19 の統合パノロミクスに関する研究はほとんど発表されておらず、病気の初期段階や他の呼吸器疾患と比較して特徴を区別するものに取り組んでいる研究はほとんどありません。

疾患層別化された、ED に参加している scaRID の成人患者の症例対照一致比較において、30 日間の WHO-Clinical Progression Scale (WHO-CPS) で低リスクと高リスクを区別するパノロミック シグネチャは何か?

この調査の目的のために、scaRID は次のように定義されます。

1. 発熱または37.5°Cを超える体温; と

2. 1 つまたは複数の関連する症状:

   • 呼吸器症状（例： 咳、息切れ)、または
   • 全身症状（例： 悪寒、悪寒、筋肉痛)、または
   • 胃腸症状（例： 吐き気、嘔吐、下痢);と
3. 明らかな別の原因はありません (除外基準を参照)。

PanorOmic 関連は、全血、血漿、血清、白血球ペレット、赤血球流出液、唾液上清、および唾液細胞を含む液体生検サンプルに由来します。 リキッドバイオプシーのバイオマーカーには、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオミクス、メタボロミクス、リピドミクス、および血液学的内容が含まれます。

仮説研究者らは、傾向が一致した成人患者では、病原体特異的および疾患特異的なRID（例： SARS-CoV-2、インフルエンザ A) 軽度から重度の疾患に対する宿主の感受性と宿主の応答を表すパノロミック シグネチャには大きな違いがあります。

目的

この提案の目的は、scaRID の早期、迅速な生物学的および病態生理学的特性評価のための緊急 PanorOmics Wide Association Study (ePWAS) バイオバンクを開発することです。 より具体的には、scaRID を伴う ED を呈し、症状の発症から 10 日以内の成人患者では、次のことを目指しています。

1. 血液および唾液サンプルの ED-ePWAS-RID バイオバンクを開発するには
2. 診断および予後マーカーの検索における探索的および対象を絞った研究にこのデータバンクを使用し、疾患の根底にあるメカニズムを理解する

バイオバンクと ePWAS-RID リポジトリの目標は次のとおりです。

• 臨床表現型と重要な結果に一致する血液と唾液のサンプルの持続的な ED ベースのバイオバンクのインフラストラクチャを開発します。
• 国際基準に従ってリポジトリを開発することにより、異質性を最小限に抑え、ヒトの生物学的材料へのアクセスを促進することを目的とした国際的な研究フレームワークに適した材料にします。
• 新しい診断、予後、および治療マーカーの予備的発見のためのリポジトリを準備します。
• 呼吸器感染症の病因、宿主の感受性、および宿主の反応に関する的を絞った研究を促進するため。
• 早期の RID 検出、病原体の識別、モニタリング、リスク層別化、および予後のためのトレーニング セット モデルのバイオマーカー プラットフォームを導き出す。独立した外部データセットを使用してこれらのモデルを検証します。