Notfall-PWAS bei respiratorischen Infektionskrankheiten

Einführung

Pandemievorsorge

Die COVID-19-Pandemie hat über 220 Millionen Menschen betroffen, über 450 000 Menschen das Leben gekostet und weltweit unterschiedliche Reaktionen hervorgerufen. Verzögerungen beim Erwerb von hochwertigem klinischem und wissenschaftlichem Material zur Übertragbarkeit, klinischen Natur, Folgen und Letalität neuer und bekannter Infektionskrankheiten (ID) führen zu Ineffizienzen im Gesundheitswesen, gesellschaftlichem und wirtschaftlichem Stress sowie erhöhter Morbidität und Mortalität. Regionen mit größeren Erfolgen im Kampf gegen COVID-19 waren vor der Pandemie gut vorbereitet.

Krankheitserreger

Die Krankheitserreger, die am ehesten jährliche Epidemien und Pandemien verursachen, sind Atemwegsviren. In Asien machen Virusinfektionen 30-40 % der Sepsisfälle aus. Jedes Jahr gibt es 100 Millionen Fälle von viraler ambulant erworbener Pneumonie (CAP), von denen 60 % zu einer Sepsis fortschreiten. Diese Viren verursachen wirtsvermittelte entzündliche Immunantworten, die durch drei Phasen fortschreiten: vorläufige regulierte Entzündung; intermediäre dysregulierte Proinflammation; und spät dysregulierte Hypoinflammation.

Klinisches Spektrum

RID ist eine heterogene Patientenpopulation. Dieses komplexe Spektrum an Heterogenität erstreckt sich über die zugrunde liegende Molekularbiologie und Pathophysiologie vom Genom bis zum Phänomen. Es umfasst eine signifikante individuelle Variation regulierter und fehlregulierter systemischer Entzündungsreaktionen des Wirts auf eine Infektion in Gegenwart und Abwesenheit einer Organdysfunktion. Kritische Erkrankungen jeglicher ID beinhalten sowohl die Anfälligkeit des Wirts für das Pathogen als auch die Neigung des Wirts, eine fehlregulierte Entzündung und Organversagen zu entwickeln (z. Lungenentzündung und/oder akute Nierenschädigung).

PanorOmics-weite Assoziationsstudien

In den fünf Jahren vor der COVID-19-Pandemie rekrutierte die britische Studie „Genetics Of Mortality In Critical Care“ (GenOMICC) Patienten mit einem Spektrum kritischer Krankheitssyndrome (z. Influenza, Sepsis und neu auftretende Infektionen), um Wirtsmechanismen besser zu verstehen, die zu lebensbedrohlichen Folgen führen. Infolgedessen waren die GenOMICC-Forscher zusammen mit Mitarbeitern aus Spanien und Italien gut aufgestellt, um genomische Assoziationsstudien an schwerkranken COVID-19-Patienten durchzuführen und Empfehlungen für zukünftige Studien zu geben.

Ein integrierter panorOmics-Ansatz hat das Potenzial, kausale Assoziationen und Verknüpfungen über das gesamte Spektrum der Wirtsbiologie aufzudecken, einschließlich Genomik, Epigenomik, Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik und Lipidomik, bis hin zum klinischen Phänotyp. PanorOmics als Disziplin steht jedoch vor den gleichen Herausforderungen wie genomweite Assoziationsstudien (GWAS), nur noch stärker. Obwohl GWAS genomische Loci mit komplexen Signaturen und Merkmalen korrelieren, wird eine effiziente Erkennung durch falsche Positive, Kopplungsungleichgewicht und hohe Kosten behindert. Echte kausale Variationen und echte zugrunde liegende Assoziationen erfordern mehrere Filter, wenn sie erkannt werden sollen.

Die Forscher schlagen vor, ein ED-basiertes System dynamischer Studien an Blut- und Speichelproben zu entwickeln, die Patienten in einem frühen Stadium der ID entnommen wurden. Das frühe Stadium bezieht sich auf einen Prozess im Patientenpfad, der den meisten Patientenrekrutierungen in anderen Studien vorausgeht, d. h. auf Stationen oder der Intensivstation. Die beiden Hauptziele sind a) die Entwicklung einer ED-ID-Biobank; und b) um vorläufige Entdeckungen und gezielte Forschungen zur Entdeckung neuartiger Diagnostika, Prognosen und Therapeutika durchzuführen.

Die Ermittler werden frühe multiOmics-Signaturen von RID definieren und Beziehungen zu bekannten und neuartigen IDs identifizieren. Es wurden nur wenige Studien zur integrierten Panoromik von COVID-19 veröffentlicht, und nur wenige, wenn überhaupt, befassen sich mit den frühen Krankheitsphasen oder Unterscheidungsmerkmalen im Vergleich zu anderen Atemwegserkrankungen.

Welche panoromischen Signaturen unterscheiden in krankheitsstratifizierten Fall-Kontroll-Matching-Vergleichen von erwachsenen Patienten mit scaRID in Notaufnahmen ein niedriges Risiko von einem hohen Risiko auf einer 30-tägigen WHO-Klinischen Progressionsskala (WHO-CPS)?

Für die Zwecke dieser Studie ist scaRID definiert als:

1. Fieber oder Temperatur > 37,5 °C; UND

2. Ein oder mehrere relevante Symptome:

   • respiratorische Symptome (z. Husten, Atemnot), ODER
   • systemische Symptome (z. Schüttelfrost, Rigor, Myalgie), ODER
   • Magen-Darm-Beschwerden (z. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall); UND
3. Keine offensichtliche alternative Ursache (siehe Ausschlusskriterien).

PanorOmic-Assoziationen werden aus flüssigen Biopsieproben abgeleitet, darunter Vollblut, Plasma, Serum, Pellets weißer Blutkörperchen, Ausfluss roter Blutkörperchen, Speichelüberstand und Speichelzellen. Flüssigbiopsie-Biomarker umfassen genomische, transkriptomische, proteomische, metabolomische, lipidomische und hämatologische Inhalte.

Hypothese Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass bei Propensity-matched erwachsenen Patienten mit erregerspezifischer und krankheitsspezifischer RID (z. SARS-CoV-2, Influenza A) gibt es signifikante Unterschiede in den panoromischen Signaturen, die die Anfälligkeit des Wirts und die Reaktion des Wirts auf leichte bis schwere Erkrankungen beschreiben.

Ziele

Der Zweck dieses Vorschlags ist die Entwicklung einer Notfall-Biobank der PanorOmics Wide Association Study (ePWAS) für die frühe, schnelle biologische und pathophysiologische Charakterisierung von scaRID. Genauer gesagt, bei erwachsenen Patienten, die sich mit scaRID in Notaufnahmen vorstellen und innerhalb von 10 Tagen nach Auftreten der Symptome, streben wir Folgendes an:

1. Entwicklung einer ED-ePWAS-RID-Biobank von Blut- und Speichelproben
2. Nutzung dieser Datenbank für explorative und gezielte Forschung bei der Suche nach diagnostischen und prognostischen Markern und zum Verständnis zugrundeliegender Krankheitsmechanismen

Die Ziele der Biobank und des ePWAS-RID-Repositoriums sind:

• Entwicklung der Infrastruktur für eine nachhaltige ED-basierte Biobank von Blut- und Speichelproben, die auf klinische Phänotypen und kritische Ergebnisse abgestimmt sind.
• das Repositorium gemäß internationalen Standards zu entwickeln, wodurch die Heterogenität minimiert und das Material für internationale Forschungsrahmen geeignet gemacht wird, die darauf abzielen, den Zugang zu humanbiologischem Material zu erleichtern.
• Vorbereitung eines Repositoriums für die vorläufige Entdeckung neuer diagnostischer, prognostischer und therapeutischer Marker.
• gezielte Forschung zur Pathogenese von Atemwegsinfektionen, Wirtsanfälligkeit und Wirtsantwort zu erleichtern.
• Ableitung von Biomarker-Plattformen von Trainingsset-Modellen zur RID-Früherkennung, Erregerdifferenzierung, Überwachung, Risikostratifizierung und Prognose; und diese Modelle anhand unabhängiger und externer Datensätze zu validieren.