Studie av effekt og sikkerhet av Ribociclib (LEE011) i kombinasjon med topotekan og temozolomid (TOTEM) hos pediatriske pasienter med residiverende eller refraktær nevroblastom og andre solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere og/eller foresatte har evnen til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
2. Alder ≥ 12 måneder og ≤ 21 år på tidspunktet for signering av samtykkeskjema. Merk: Det første dosenivået i fase I - del A (dosefunn) vil registrere deltakere ≥ 12 år - 21 år, og kan utvides til yngre deltakere (≥ 12 måneder til < 12 år) som bestemt av dataene.

3. Histologisk eller cytologisk bekreftede solide svulster oppført nedenfor som har utviklet seg til tross for standardbehandling eller som det ikke finnes noen effektiv standardbehandling for.

   1. Neuroblastom (for fase I og fase II): Histologisk bevist neuroblastom i henhold til International Neuroblastom Staging System (INSS); Tilbakefallende eller ildfast sykdom; Målbar sykdom i henhold til International Neuroblastoma Response-kriterier (INRC); Kun benmargssykdom er ikke kvalifisert; Tilgjengelig MYCN-status før screening
   2. Medulloblastom (for fase I) uavhengig av genetisk status (dvs. Gruppe 3 eller 4 WNT-aktivert eller ikke-WNT, SHH-aktivert eller ikke-SHH)
   3. Høygradig gliom (for fase I): inkludert HGG NOS, WHO grad III eller grad IV; Glioblastom, IDH-villtype eller IDH-mutant; Anaplastisk astrocytom, IDH-mutant; Anaplastisk oligodendrogliom, IDH-mutant; Anaplastisk pleomorft xanthoastrocytom; Diffuse midtlinjegliomer, H3 K27-endret; Diffust hemisfærisk gliom, H3 G34-mutant; Diffus pediatrisk type HGG, H3-wildtype og IDH-wildtype.
   4. Ondartet rabdoide svulst (for fase I) inkluderer diagnoser av atypisk teratoid/rhabdoid svulst (AT/RT), og rhabdoid svulst i nyrene (RTK), og annet bløtvev som definert av 2 av de 3 følgende kriteriene; enten (1)+(2) eller (1)+(3): (1) Morfologi og immunfenotypisk panel i samsvar med rhabdoid tumor; (2) Tap av SMARCB1 bekreftet av immunhistokjemi; (3) Molekylær bekreftelse av tumorspesifikk bi-allel SMARCB1 tap/mutasjon oppmuntres i tilfeller der SMARCB1 immunhistokjemi er tvetydig, og nødvendig hvis SMARCB1 immunhistokjemi ikke er tilgjengelig
   5. Rabdomyosarkom (for fase I) uavhengig av fusjonsstatus og subtype
4. Deltakere med CNS-sykdom som tar kortikosteroider bør ta stabile doser i minst 7 dager før første dose ribociclib uten planer om opptrapping.

5. Ytelsesstatus:

   1. ≤ 16 år: Lansky Play-score ≥ 50 %
   2. >16 år: Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50 % eller ECOG < 3
6. Forventet levealder på ≥ 12 uker ved innmelding
7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon (benmarg kan være involvert i svulst) og organfunksjon
8. Tilstrekkelig lever-, nyre-, hjertefunksjon
9. Kvinner som er seksuelt aktive må godta å bruke svært effektiv prevensjon under og i 6 måneder etter behandlingen. I tillegg må kvinner i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før den første dosen med studiemedisin. Gravide eller ammende kvinner er ikke kvalifisert for studien.
10. Seksuelt aktive menn (inkludert de som har gjennomgått en vasektomi), som ikke godtar avholdenhet, må være villige til å bruke kondom under samleie mens de er på studiebehandling og i 6 måneder etter avsluttet behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ribociclib eller topotekan eller temozolomid.
2. Ikke utvunnet fra kliniske og laboratorieakutte toksisiteter relatert til tidligere anti-kreftbehandlinger
3. Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever-, psykiatrisk, GI-sykdom eller annen organdysfunksjon) som etter etterforskerens vurdering kan kompromittere deres evne til å tolerere eller absorbere protokollbehandling eller ville forstyrre studieprosedyrer eller resultater
4. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering
5. Historie om QTc-forlengelse; tar medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet hatten kan ikke avbrytes eller erstattes med sikker alternativ medisinering
6. Tar for tiden medisiner som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks, sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, urtepreparater/medisiner og kosttilskudd
7. Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker
8. Deltok i en tidligere undersøkelse innen 30 dager
9. Fikk tidligere behandling med CDK4/6-hemmer
10. Fikk siste dose kreftbehandling (inkludert eksperimentell) innen 4 uker
11. Tidligere myeloblativ behandling med autolog hematopoetisk stamcelleredning innen 8 uker
12. Allogen stamcelletransplantasjon innen 3 måneder
13. Har siste brøkdel av stråling innen 4 uker
14. Stor operasjon innen 2 uker

Andre protokolldefinerte inklusjons-/ekskluderingskriterier kan gjelde