Undersøgelse af effektivitet og sikkerhed af Ribociclib (LEE011) i kombination med topotecan og temozolomid (TOTEM) hos pædiatriske patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Deltagere og/eller værge har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
2. Alder ≥ 12 måneder og ≤ 21 år på tidspunktet for underskrivelse af samtykkeerklæring Bemærk: Det første dosisniveau af fase I - del A (dosisfund) vil indskrive deltagere ≥ 12 år - 21 år og kan udvides til yngre deltagere (≥ 12 måneder til < 12 år) som bestemt af dataene.

3. Histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer anført nedenfor, som er udviklet på trods af standardbehandling, eller for hvilke der ikke findes nogen effektiv standardterapi.

   1. Neuroblastom (til fase I og fase II): Histologisk dokumenteret neuroblastom i henhold til International Neuroblastoma Staging System (INSS); Tilbagefaldende eller refraktær sygdom; Målbar sygdom i henhold til International Neuroblastoma Response-kriterier (INRC); Kun knoglemarvssygdom er ikke berettiget; Tilgængelig MYCN-status før screening
   2. Medulloblastom (til fase I) uanset genetisk status (dvs. Gruppe 3 eller 4 WNT-aktiveret eller ikke-WNT, SHH-aktiveret eller ikke-SHH)
   3. Højgradigt gliom (til fase I): inklusive HGG NOS, WHO grad III eller grad IV; Glioblastom, IDH-vildtype eller IDH-mutant; Anaplastisk astrocytom, IDH-mutant; Anaplastisk oligodendrogliom, IDH-mutant; Anaplastisk pleomorft xanthoastrocytom; Diffuse midtlinjegliomer, H3 K27-ændret; Diffus hemisfærisk gliom, H3 G34-mutant; Diffus pædiatrisk type HGG, H3-vildtype og IDH-vildtype.
   4. Ondartet rhabdoid tumor (til fase I) omfatter diagnoser af atypisk teratoid/rhabdoid tumor (AT/RT) og rhabdoid tumor i nyren (RTK) og andet blødt væv som defineret af 2 af de 3 følgende kriterier; enten (1)+(2) eller (1)+(3): (1) Morfologi og immunfænotypisk panel i overensstemmelse med rhabdoid tumor; (2) Tab af SMARCB1 bekræftet ved immunhistokemi; (3) Molekylær bekræftelse af tumorspecifikt biallelisk SMARCB1-tab/mutation tilskyndes i tilfælde, hvor SMARCB1-immunhistokemi er tvetydig og påkrævet, hvis SMARCB1-immunhistokemi ikke er tilgængelig
   5. Rhabdomyosarkom (til fase I) uafhængig af fusionsstatus og subtype
4. Deltagere med CNS-sygdom, som er på kortikosteroider, bør tage stabile doser i mindst 7 dage før første dosis ribociclib uden planer om optrapning.

5. Ydeevnestatus:

   1. ≤ 16 år: Lansky Play-score ≥ 50 %
   2. >16 år: Karnofsky præstationsstatus ≥ 50 % eller ECOG < 3
6. Forventet levetid på ≥ 12 uger på indskrivningstidspunktet
7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (knoglemarv kan være involveret i tumor) og organfunktion
8. Tilstrækkelig lever-, nyre-, hjertefunktion
9. Kvinder, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention under og i 6 måneder efter behandlingen. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Gravide eller ammende kvinder er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
10. Seksuelt aktive mænd (inklusive dem, der har fået foretaget en vasektomi), som ikke accepterer afholdenhed, skal være villige til at bruge kondom under samleje, mens de er på studiebehandling og i 6 måneder efter behandlingens ophør.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib eller topotecan eller temozolomid.
2. Ikke genvundet fra kliniske og laboratoriemæssige akutte toksiciteter relateret til tidligere anti-cancer-terapier
3. Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (alvorlige infektioner eller betydelige hjerte-, lunge-, lever-, psykiatriske, gastrointestinale sygdomme eller andre organdysfunktioner), som efter investigatorens vurdering kunne kompromittere deres evne til at tolerere eller absorbere protokolbehandling eller ville interferere med undersøgelsesprocedurer eller resultater
4. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet
5. Historie om QTc-forlængelse; at tage medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet hatten kan ikke seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin
6. Tager i øjeblikket medicin, der hovedsageligt metaboliseres af CYP3A4/5 med et snævert terapeutisk indeks, stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, urtepræparater/medicin og kosttilskud
7. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger
8. Deltog i en tidligere undersøgelse inden for 30 dage
9. Modtaget forudgående behandling med en CDK4/6-hæmmer
10. Modtog sidste dosis anticancerterapi (inklusive eksperimentel) inden for 4 uger
11. Tidligere myeloblativ behandling med autolog hæmatopoietisk stamcelleredning inden for 8 uger
12. Allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder
13. Har sidste brøkdel af stråling inden for 4 uger
14. Større operation inden for 2 uger

Andre protokoldefinerede inklusions-/udelukkelseskriterier kan være gældende