Изучение эффективности и безопасности рибоциклиба (LEE011) в комбинации с топотеканом и темозоломидом (TOTEM) у детей с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой и другими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Участники и/или опекун могут понять и готовы подписать письменный документ об информированном согласии.
2. Возраст ≥ 12 месяцев и ≤ 21 года на момент подписания формы согласия Примечание. Первый уровень дозы фазы I — часть A (определение дозы) будет охватывать участников в возрасте ≥ 12 лет — 21 года и может быть расширен для более молодых участников (≥ от 12 месяцев до < 12 лет) согласно данным.

3. Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли, перечисленные ниже, которые прогрессировали, несмотря на стандартную терапию, или для которых не существует эффективной стандартной терапии.

   1. Нейробластома (для фазы I и фазы II): гистологически подтвержденная нейробластома в соответствии с Международной системой стадирования нейробластомы (INSS); Рецидивирующее или рефрактерное заболевание; Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Международными критериями ответа на нейробластому (INRC); Заболевание только костного мозга не подходит; Доступный статус MYCN перед просмотром
   2. Медуллобластома (для фазы I) независимо от генетического статуса (т.е. Группы 3 или 4 WNT-активированные или не-WNT, SHH-активированные или не-SHH)
   3. Глиома высокой степени злокачественности (для фазы I): включая HGG NOS, степень III или степень IV по ВОЗ; глиобластома, IDH-дикого типа или IDH-мутантная; Анапластическая астроцитома, IDH-мутант; Анапластическая олигодендроглиома, IDH-мутант; Анапластическая плеоморфная ксантоастроцитома; Диффузные срединные глиомы, H3 K27-измененные; Диффузная полушарная глиома, H3 G34-мутант; Диффузный HGG педиатрического типа, H3-дикий тип и IDH-дикий тип.
   4. Злокачественная рабдоидная опухоль (для фазы I) включает диагнозы атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли (AT/RT) и рабдоидной опухоли почки (RTK) и других мягких тканей, как определено 2 из 3 следующих критериев; либо (1)+(2), либо (1)+(3): (1) Морфология и иммунофенотипическая панель соответствуют рабдоидной опухоли; (2) Потеря SMARCB1, подтвержденная иммуногистохимией; (3) Молекулярное подтверждение опухолеспецифической биаллельной потери/мутации SMARCB1 рекомендуется в случаях, когда иммуногистохимия SMARCB1 сомнительна, и требуется, если иммуногистохимия SMARCB1 недоступна.
   5. Рабдомиосаркома (для фазы I) независимо от статуса слияния и подтипа
4. Участники с заболеванием ЦНС, принимающие кортикостероиды, должны принимать стабильные дозы в течение как минимум 7 дней до первой дозы рибоциклиба без планов по эскалации.

5. Состояние производительности:

   1. ≤ 16 лет: оценка Lansky Play ≥ 50%
   2. >16 лет: статус Карновского ≥ 50% или ECOG < 3
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель на момент зачисления
7. Адекватная функция костного мозга (костный мозг может быть вовлечен в опухоль) и функции органов
8. Адекватная функция печени, почек, сердца
9. Женщины, ведущие половую жизнь, должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время и в течение 6 месяцев после лечения. Кроме того, у женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Беременные или кормящие женщины не допускаются к участию в исследовании.
10. Сексуально активные мужчины (в том числе перенесшие вазэктомию), которые не согласны на воздержание, должны быть готовы использовать презерватив во время полового акта во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Критерий исключения:

1. Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба, топотекана или темозоломида.
2. Не оправились от клинических и лабораторных проявлений острой токсичности, связанных с предыдущей противораковой терапией.
3. Сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (серьезные инфекции или выраженные сердечные, легочные, печеночные, психические, желудочно-кишечные заболевания или дисфункция других органов), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу их способность переносить или поглощать протокольную терапию или мешать процедуры или результаты исследования
4. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации
5. История удлинения интервала QTc; прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT нельзя прекращать или заменять безопасными альтернативными лекарствами
6. В настоящее время принимает лекарства, которые в основном метаболизируются CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, растительные препараты/лекарства и пищевые добавки.
7. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель.
8. Участвовал в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней
9. Получил предварительное лечение ингибитором CDK4/6
10. Получил последнюю дозу противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель
11. Предшествующая миелоблативная терапия с использованием аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в течение 8 недель
12. Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 3 месяцев
13. Имеет последнюю фракцию облучения в течение 4 недель
14. Обширная операция в течение 2 недель

Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения/исключения.