Studie účinnosti a bezpečnosti ribociclibu (LEE011) v kombinaci s topotekanem a temozolomidem (TOTEM) u dětských pacientů s relapsem nebo refrakterním neuroblastomem a jinými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci a/nebo opatrovníci mají schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a jsou ochotni jej podepsat.
2. Věk ≥ 12 měsíců a ≤ 21 let v době podpisu formuláře souhlasu Poznámka: První dávková úroveň fáze I – část A (zjištění dávky) zahrne účastníky ve věku ≥ 12 let – 21 let a může se rozšířit na mladší účastníky (≥ 12 měsíců až < 12 let) podle údajů.

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory uvedené níže, které progredovaly navzdory standardní léčbě nebo pro které neexistuje účinná standardní terapie.

   1. Neuroblastom (pro Fázi I a Fázi II): Histologicky prokázaný neuroblastom podle International Neuroblastoma Staging System (INSS); Recidivující nebo rezistentní onemocnění; Měřitelné onemocnění podle mezinárodních kritérií odpovědi na neuroblastom (INRC); Nemoc pouze kostní dřeně není způsobilá; Dostupný stav MYCN před promítáním
   2. Meduloblastom (pro fázi I) bez ohledu na genetický stav (tj. Skupiny 3 nebo 4 WNT-aktivované nebo non-WNT, SHH-aktivované nebo non-SHH)
   3. Gliom vysokého stupně (pro fázi I): ​​včetně HGG NOS, WHO stupně III nebo stupně IV; glioblastom, IDH-divokého typu nebo IDH-mutant; Anaplastický astrocytom, IDH-mutant; Anaplastický oligodendrogliom, IDH-mutant; anaplastický pleomorfní xanthoastrocytom; Difuzní gliomy střední linie, H3 K27-změněné; Difuzní hemisférický gliom, H3 G34-mutant; Difuzní HGG dětského typu, H3-divoký typ a IDH-divoký typ.
   4. Maligní rhabdoidní tumor (pro fázi I) zahrnuje diagnózy atypického teratoidního/rhabdoidního tumoru (AT/RT) a rhabdoidního tumoru ledviny (RTK) a dalších měkkých tkání, jak je definováno 2 ze 3 následujících kritérií; buď (1)+(2) nebo (1)+(3): (1) Morfologický a imunofenotypový panel konzistentní s rhabdoidním nádorem; (2) Ztráta SMARCB1 potvrzená imunohistochemicky; (3) Molekulární potvrzení nádorově specifické bialelické ztráty/mutace SMARCB1 se doporučuje v případech, kdy je imunohistochemie SMARCB1 nejednoznačná, a vyžaduje se, pokud imunohistochemie SMARCB1 není k dispozici
   5. Rabdomyosarkom (pro fázi I) nezávislý na stavu fúze a podtypu
4. Účastníci s onemocněním CNS, kteří užívají kortikosteroidy, by měli užívat stabilní dávky po dobu nejméně 7 dní před první dávkou ribociklibu bez plánů na eskalaci.

5. Stav výkonu:

   1. ≤ 16 let: skóre Lansky Play ≥ 50 %
   2. >16 let: Karnofského výkonnostní stav ≥ 50 % nebo ECOG < 3
6. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů v době zápisu
7. Přiměřená funkce kostní dřeně (kostní dřeň může být zapojena do nádoru) a funkce orgánů
8. Přiměřená funkce jater, ledvin, srdce
9. Ženy, které jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během léčby a 6 měsíců po léčbě. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Těhotné nebo kojící ženy nejsou způsobilé pro studii.
10. Sexuálně aktivní muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii), kteří nesouhlasí s abstinencí, musí být ochotni používat kondom během pohlavního styku během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Známá hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu nebo topotekanu nebo temozolomidu.
2. Nebylo obnoveno z klinických a laboratorních akutních toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií
3. Současné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (závažné infekce nebo významné srdeční, plicní, jaterní, psychiatrické onemocnění, onemocnění GI nebo jiné orgánové dysfunkce), které by podle úsudku zkoušejícího mohly ohrozit jejich schopnost tolerovat nebo absorbovat protokolární terapii nebo by narušovaly studijní postupy nebo výsledky
4. Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace
5. Historie prodloužení QTc; užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu nelze přerušit nebo nahradit bezpečnými alternativními léky
6. V současné době užíváte léky, které jsou metabolizovány hlavně CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem, silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, rostlinné přípravky/léky a doplňky stravy
7. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů
8. Účast na předchozí výzkumné studii do 30 dnů
9. Absolvoval předchozí léčbu inhibitorem CDK4/6
10. Dostal poslední dávku protinádorové terapie (včetně experimentální) během 4 týdnů
11. Předchozí myeloblativní terapie s autologní záchranou hematopoetických kmenových buněk do 8 týdnů
12. Alogenní transplantace kmenových buněk do 3 měsíců
13. Má poslední zlomek radiace do 4 týdnů
14. Velká operace do 2 týdnů

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem