Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ribociclib (LEE011) in Kombination mit Topotecan und Temozolomid (TOTEM) bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer und/oder Erziehungsberechtigten haben die Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
2. Alter ≥ 12 Monate und ≤ 21 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung Hinweis: Die erste Dosisstufe von Phase I – Teil A (Dosisfindung) wird Teilnehmer im Alter von ≥ 12 Jahren – 21 Jahren aufnehmen und kann auf jüngere Teilnehmer (≥ 12 Monate bis < 12 Jahre), wie aus den Daten hervorgeht.

3. Nachfolgend aufgeführte histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumoren, die trotz Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die keine wirksame Standardtherapie existiert.

   1. Neuroblastom (für Phase I und Phase II): Histologisch nachgewiesenes Neuroblastom gemäß International Neuroblastoma Staging System (INSS); Rückfall oder refraktäre Krankheit; Messbare Erkrankung gemäß International Neuroblastoma Response Criteria (INRC); Nur Knochenmarkerkrankung nicht förderfähig; Verfügbarer MYCN-Status vor dem Screening
   2. Medulloblastom (für Phase I) unabhängig vom genetischen Status (d. h. Gruppe 3 oder 4 WNT-aktiviert oder nicht-WNT, SHH-aktiviert oder nicht-SHH)
   3. Hochgradiges Gliom (für Phase I): einschließlich HGG NOS, WHO-Grad III oder Grad IV; Glioblastom, IDH-Wildtyp oder IDH-Mutante; Anaplastisches Astrozytom, IDH-Mutante; Anaplastisches Oligodendrogliom, IDH-Mutante; Anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom; Diffuse Mittelliniengliome, H3 K27-verändert; Diffuses hemisphärisches Gliom, H3 G34-Mutante; Diffuses HGG vom pädiatrischen Typ, H3-Wildtyp und IDH-Wildtyp.
   4. Bösartiger rhabdoider Tumor (für Phase I) umfasst Diagnosen von atypischem teratoidem/rhabdoidem Tumor (AT/RT) und rhabdoidem Tumor der Niere (RTK) und anderen Weichteilen, wie durch 2 der 3 folgenden Kriterien definiert; entweder (1)+(2) oder (1)+(3): (1) Morphologie und immunphänotypisches Panel konsistent mit rhabdoidem Tumor; (2) Verlust von SMARCB1, bestätigt durch Immunhistochemie; (3) Die molekulare Bestätigung des tumorspezifischen biallelischen SMARCB1-Verlusts/der Mutation wird in Fällen empfohlen, in denen die SMARCB1-Immunhistochemie nicht eindeutig ist, und ist erforderlich, wenn die SMARCB1-Immunhistochemie nicht verfügbar ist
   5. Rhabdomyosarkom (für Phase I) unabhängig von Fusionsstatus und Subtyp
4. Teilnehmer mit ZNS-Erkrankungen, die Kortikosteroide einnehmen, sollten vor der ersten Ribociclib-Dosis mindestens 7 Tage lang stabile Dosen einnehmen, ohne Pläne für eine Eskalation.

5. Performanz Status:

   1. ≤ 16 Jahre: Lansky Play Score ≥ 50 %
   2. >16 Jahre: Karnofsky Performance Status ≥ 50 % oder ECOG < 3
6. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen zum Zeitpunkt der Einschreibung
7. Angemessene Knochenmarkfunktion (Knochenmark kann am Tumor beteiligt sein) und Organfunktion
8. Ausreichende Leber-, Nieren- und Herzfunktion
9. Frauen, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während und für 6 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Schwangere oder stillende Frauen sind für die Studie nicht geeignet.
10. Sexuell aktive Männer (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben), die einer Abstinenz nicht zustimmen, müssen bereit sein, während des Geschlechtsverkehrs während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung ein Kondom zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib oder Topotecan oder Temozolomid.
2. Nicht erholt von klinischen und laborchemischen akuten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien
3. Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte gleichzeitige Erkrankungen (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber-, psychiatrische, gastrointestinale Erkrankungen oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Einschätzung des Prüfarztes ihre Fähigkeit beeinträchtigen könnten, die Protokolltherapie zu tolerieren oder zu absorbieren oder die zu beeinträchtigen Studienverfahren oder -ergebnisse
4. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie
5. Geschichte der QTc-Verlängerung; Die Einnahme von Medikamenten mit einem bekannten Risiko zur Verlängerung des QT-Intervalls kann nicht abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden
6. Derzeitige Einnahme von Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP3A4/5 metabolisiert werden, mit einer engen therapeutischen Breite, starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, pflanzliche Präparate/Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel
7. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen
8. Teilnahme an einer früheren Untersuchungsstudie innerhalb von 30 Tagen
9. Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Hemmer erhalten
10. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (einschließlich experimenteller) innerhalb von 4 Wochen
11. Vorherige myeloblative Therapie mit autologer hämatopoetischer Stammzellenrettung innerhalb von 8 Wochen
12. Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten
13. Hat die letzte Fraktion der Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen
14. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten