Badanie skuteczności i bezpieczeństwa rybocyklibu (LEE011) w skojarzeniu z topotekanem i temozolomidem (TOTEM) u dzieci i młodzieży z nawrotowym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym i innymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy i/lub opiekunowie są w stanie zrozumieć i wyrazić chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
2. Wiek ≥ 12 miesięcy i ≤ 21 lat w momencie podpisania formularza zgody Uwaga: Pierwszy poziom dawki fazy I – część A (ustalenie dawki) obejmie uczestników w wieku ≥ 12 lat – 21 lat i może zostać rozszerzony na młodszych uczestników (≥ od 12 miesięcy do < 12 lat) zgodnie z danymi.

3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie guzy lite wymienione poniżej, które uległy progresji pomimo standardowego leczenia lub dla których nie istnieje skuteczna standardowa terapia.

   1. Nerwiak niedojrzały (dla fazy I i fazy II): nerwiak niedojrzały potwierdzony histologicznie zgodnie z Międzynarodowym Systemem Zaawansowania Nerwiaka Zarodkowego (INSS); Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie; Mierzalna choroba według międzynarodowych kryteriów odpowiedzi na nerwiaka niedojrzałego (INRC); Choroba obejmująca wyłącznie szpik kostny nie kwalifikuje się; Dostępny status MYCN przed sprawdzeniem
   2. Medulloblastoma (w fazie I) niezależnie od statusu genetycznego (tj. Grupy 3 lub 4 aktywowane WNT lub nie-WNT, aktywowane SHH lub nie-SHH)
   3. Glejak o wysokim stopniu złośliwości (dla fazy I): w tym HGG NOS, stopień III lub IV wg WHO; Glioblastoma, typu dzikiego IDH lub mutanta IDH; Gwiaździak anaplastyczny, mutant IDH; Anaplastyczny skąpodrzewiak, mutant IDH; Anaplastyczny pleomorficzny żółtakogwiaździak; Rozlane glejaki linii środkowej, zmienione w H3 K27; Rozlany glejak półkulisty, mutant H3 G34; Rozproszony HGG typu pediatrycznego, H3-dziki i IDH-dziki.
   4. Złośliwy guz rabdoidalny (w fazie I) obejmuje rozpoznanie atypowego guza teratoidalnego/rabdoidalnego (AT/RT) i guza rabdoidalnego nerki (RTK) oraz innych tkanek miękkich zgodnie z definicją 2 z 3 następujących kryteriów; albo (1)+(2) albo (1)+(3): (1) Panel morfologiczny i immunofenotypowy zgodny z guzem rabdoidalnym; (2) Utrata SMARCB1 potwierdzona immunohistochemicznie; (3) Potwierdzenie molekularne swoistej dla nowotworu utraty/mutacji bi-alleli SMARCB1 jest zalecane w przypadkach, gdy immunohistochemia SMARCB1 jest niejednoznaczna i wymagane, jeśli immunohistochemia SMARCB1 nie jest dostępna
   5. Mięsak prążkowanokomórkowy (w fazie I) niezależnie od stanu fuzji i podtypu
4. Uczestnicy z chorobą OUN, którzy przyjmują kortykosteroidy, powinni przyjmować stabilne dawki przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką rybocyklibu bez planów eskalacji.

5. Stan wydajności:

   1. ≤ 16 lat: wynik Lansky Play ≥ 50%
   2. >16 lat: stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 50% lub ECOG < 3
6. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni w momencie rejestracji
7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (szpik kostny może być zaangażowany w nowotwór) i czynność narządów
8. Odpowiednia czynność wątroby, nerek, serca
9. Kobiety aktywne seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do badania.
10. Mężczyźni aktywni seksualnie (w tym ci, którzy przeszli wazektomię), którzy nie zgadzają się na abstynencję, muszą wyrażać wolę używania prezerwatywy podczas stosunku w trakcie leczenia badanego leku i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu, topotekan lub temozolomid.
2. Nie odzyskane po ostrych toksycznościach klinicznych i laboratoryjnych związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi
3. Współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące stany medyczne (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby, psychiatryczna, choroba przewodu pokarmowego lub inne narządy), które w ocenie badacza mogą upośledzać ich zdolność do tolerowania lub wchłaniania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać procedury badawcze lub wyniki
4. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca
5. Historia wydłużenia odstępu QTc; przyjmowania leków, o których wiadomo, że mogą wydłużyć odstęp QT, nie można przerwać ani zastąpić ich bezpiecznymi lekami alternatywnymi
6. Obecnie przyjmuje leki metabolizowane głównie przez CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym, silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, preparaty/leki ziołowe i suplementy diety
7. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni
8. Uczestniczył we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni
9. Otrzymał wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6
10. Otrzymał ostatnią dawkę terapii przeciwnowotworowej (w tym eksperymentalnej) w ciągu 4 tygodni
11. Wcześniejsza terapia mieloblacyjna z autologicznymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi w ciągu 8 tygodni
12. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy
13. Ma ostatnią frakcję promieniowania w ciągu 4 tygodni
14. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni

Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia