Estudio de eficacia y seguridad de ribociclib (LEE011) en combinación con topotecán y temozolomida (TOTEM) en pacientes pediátricos con neuroblastoma en recaída o refractario y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Los participantes y/o el tutor tienen la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
2. Edad ≥ 12 meses y ≤ 21 años al momento de firmar el formulario de consentimiento Nota: El primer nivel de dosis de la Fase I - parte A (búsqueda de dosis) inscribirá a participantes ≥ 12 años - 21 años y puede expandirse a participantes más jóvenes (≥ 12 meses a < 12 años) según lo determinado por los datos.

3. Tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente enumerados a continuación que han progresado a pesar de la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar efectiva.

   1. Neuroblastoma (para Fase I y Fase II): Neuroblastoma histológicamente probado según el Sistema Internacional de Estadificación de Neuroblastoma (INSS); Enfermedad recidivante o refractaria; Enfermedad medible según los criterios de respuesta internacional de neuroblastoma (INRC); enfermedad de la médula ósea solamente no elegible; Estado de MYCN disponible antes de la selección
   2. Meduloblastoma (para la Fase I) independientemente del estado genético (es decir, Grupos 3 o 4 WNT activado o no WNT, SHH activado o no SHH)
   3. Glioma de alto grado (para Fase I): incluyendo HGG NOS, Grado III o Grado IV de la OMS; Glioblastoma, IDH de tipo salvaje o IDH mutante; Astrocitoma anaplásico, IDH-mutante; Oligodendroglioma anaplásico, IDH-mutante; Xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico; Gliomas difusos de línea media, H3 K27 alterados; Glioma hemisférico difuso, mutante H3 G34; HGG de tipo pediátrico difuso, tipo salvaje H3 e tipo salvaje IDH.
   4. El tumor rabdoideo maligno (para la Fase I) incluye diagnósticos de tumor teratoideo/rabdoideo atípico (AT/RT) y tumor rabdoideo del riñón (RTK) y otros tejidos blandos según lo definido por 2 de los 3 criterios siguientes; ya sea (1)+(2) o (1)+(3): (1) Panel de morfología e inmunofenotipo compatible con tumor rabdoide; (2) Pérdida de SMARCB1 confirmada por inmunohistoquímica; (3) Se recomienda la confirmación molecular de la pérdida/mutación de SMARCB1 bialélica específica del tumor en los casos en que la inmunohistoquímica de SMARCB1 sea equívoca, y se requiere si la inmunohistoquímica de SMARCB1 no está disponible.
   5. Rabdomiosarcoma (para la Fase I) independiente del estado de fusión y el subtipo
4. Los participantes con enfermedad del SNC que toman corticosteroides deben tomar dosis estables durante al menos 7 días antes de la primera dosis de ribociclib sin planes de aumento.

5. Estado de rendimiento:

   1. ≤ 16 años: puntuación de Lansky Play ≥ 50 %
   2. >16 años: estado funcional de Karnofsky ≥ 50% o ECOG < 3
6. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas en el momento de la inscripción
7. Función adecuada de la médula ósea (la médula ósea puede estar involucrada con el tumor) y función de los órganos
8. Función hepática, renal y cardíaca adecuada
9. Las mujeres sexualmente activas deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante y 6 meses después del tratamiento. Además, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Las mujeres embarazadas o lactantes no son elegibles para el estudio.
10. Los hombres sexualmente activos (incluidos aquellos que se hayan sometido a una vasectomía), que no estén de acuerdo con la abstinencia, deben estar dispuestos a usar un condón durante las relaciones sexuales durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ribociclib o topotecan o temozolomida.
2. No se recuperó de toxicidades agudas clínicas y de laboratorio relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores
3. Afecciones médicas simultáneas graves y/o no controladas (infecciones graves o enfermedades cardíacas, pulmonares, hepáticas, psiquiátricas, gastrointestinales u otras disfunciones orgánicas significativas) que, a juicio del investigador, podrían comprometer su capacidad para tolerar o absorber la terapia del protocolo o interferir con la procedimientos de estudio o resultados
4. Enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o anomalía de la repolarización cardíaca
5. Antecedentes de prolongación del intervalo QTc; tomar medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT que no se pueden suspender o reemplazar por medicamentos alternativos seguros
6. Toma actualmente medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho, inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4/5, preparaciones/medicamentos a base de hierbas y suplementos dietéticos
7. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas
8. Participó en un estudio de investigación previo dentro de los 30 días.
9. Recibió tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6
10. Recibió la última dosis de terapia contra el cáncer (incluida la experimental) dentro de las 4 semanas
11. Terapia mieloblativa previa con rescate de células madre hematopoyéticas autólogas dentro de las 8 semanas
12. Trasplante alogénico de células madre dentro de los 3 meses
13. Tiene la última fracción de radiación dentro de las 4 semanas.
14. Cirugía mayor en 2 semanas

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo