Studio di efficacia e sicurezza di Ribociclib (LEE011) in combinazione con Topotecan e Temozolomide (TOTEM) in pazienti pediatrici con neuroblastoma recidivante o refrattario e altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti e/o il tutore hanno la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
2. Età ≥12 mesi e ≤21 anni al momento della firma del modulo di consenso 12 mesi a < 12 anni) come determinato dai dati.

3. Tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente elencati di seguito che sono progrediti nonostante la terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard efficace.

   1. Neuroblastoma (per la fase I e la fase II): neuroblastoma istologicamente provato secondo l'International Neuroblastoma Staging System (INSS); Malattia recidivante o refrattaria; Malattia misurabile secondo i criteri internazionali di risposta al neuroblastoma (INRC); Solo malattia del midollo osseo non ammissibile; Stato MYCN disponibile prima dello screening
   2. Medulloblastoma (per la fase I) indipendentemente dallo stato genetico (es. Gruppi 3 o 4 WNT attivato o non WNT, SHH attivato o non SHH)
   3. Glioma di alto grado (per la fase I): incluso HGG NOS, grado III o grado IV dell'OMS; Glioblastoma, IDH-wildtype o IDH-mutante; Astrocitoma anaplastico, mutante IDH; Oligodendroglioma anaplastico, mutante IDH; Xantoastrocitoma pleomorfo anaplastico; Gliomi diffusi della linea mediana, alterati H3 K27; Glioma emisferico diffuso, mutante H3 G34; HGG di tipo pediatrico diffuso, H3-wildtype e IDH-wildtype.
   4. Tumore rabdoide maligno (per la fase I) include diagnosi di tumore teratoide/rabdoide atipico (AT/RT) e tumore rabdoide del rene (RTK) e di altri tessuti molli come definito da 2 dei 3 seguenti criteri; o (1)+(2) o (1)+(3): (1) Morfologia e pannello immunofenotipico coerente con il tumore rabdoide; (2) Perdita di SMARCB1 confermata dall'immunoistochimica; (3) La conferma molecolare della perdita/mutazione bi-allelica di SMARCB1 tumore-specifica è incoraggiata nei casi in cui l'immunoistochimica di SMARCB1 è equivoca e richiesta se l'immunoistochimica di SMARCB1 non è disponibile
   5. Rabdomiosarcoma (per la fase I) indipendente dallo stato di fusione e dal sottotipo
4. I partecipanti con malattia del SNC che assumono corticosteroidi devono assumere dosi stabili per almeno 7 giorni prima della prima dose di ribociclib senza piani per l'escalation.

5. Lo stato della prestazione:

   1. ≤ 16 anni: Punteggio Lansky Play ≥ 50%
   2. >16 anni: Karnofsky performance status ≥ 50% o ECOG < 3
6. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane al momento dell'arruolamento
7. Adeguata funzionalità del midollo osseo (il midollo osseo può essere coinvolto nel tumore) e della funzionalità degli organi
8. Adeguata funzionalità epatica, renale, cardiaca
9. Le donne sessualmente attive devono accettare di utilizzare contraccettivi altamente efficaci durante e per 6 mesi dopo il trattamento. Inoltre, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono eleggibili per lo studio.
10. I maschi sessualmente attivi (compresi quelli che hanno subito una vasectomia), che non acconsentono all'astinenza, devono essere disposti a utilizzare un preservativo durante i rapporti durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib o topotecan o temozolomide.
2. Non recuperato da tossicità acute cliniche e di laboratorio correlate a precedenti terapie antitumorali
3. Condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate (infezioni gravi o significative malattie cardiache, polmonari, epatiche, psichiatriche, gastrointestinali o di altri organi) che a giudizio dello sperimentatore potrebbero compromettere la loro capacità di tollerare o assorbire la terapia del protocollo o interferire con il procedure o risultati dello studio
4. Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca
5. Storia del prolungamento dell'intervallo QTc; l'assunzione di farmaci con un rischio noto per prolungare l'intervallo QT non può essere interrotta o sostituita da farmaci alternativi sicuri
6. Assunzione attuale di farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4/5 con un ristretto indice terapeutico, forti induttori o inibitori del CYP3A4/5, preparazioni erboristiche/medicinali e integratori alimentari
7. Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane
8. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni
9. Previo trattamento con un inibitore CDK4/6
10. Ricevuta l'ultima dose di terapia antitumorale (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane
11. Precedente terapia mieloblativa con recupero di cellule staminali ematopoietiche autologhe entro 8 settimane
12. Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 3 mesi
13. Ha l'ultima frazione di radiazioni entro 4 settimane
14. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo