Estudo de Eficácia e Segurança de Ribociclibe (LEE011) em Combinação com Topotecano e Temozolomida (TOTEM) em Pacientes Pediátricos com Neuroblastoma Recidivante ou Refratário e Outros Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Os participantes e/ou responsáveis ​​têm a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
2. Idade ≥ 12 meses e ≤ 21 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento Nota: O primeiro nível de dose da Fase I - parte A (determinação da dose) inscreverá participantes ≥ 12 anos - 21 anos de idade e pode se expandir para participantes mais jovens (≥ 12 meses a < 12 anos) conforme determinado pelos dados.

3. Tumores sólidos confirmados histológica ou citologicamente listados abaixo que progrediram apesar da terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão eficaz.

   1. Neuroblastoma (para Fase I e Fase II): Neuroblastoma histologicamente comprovado de acordo com o Sistema Internacional de Estadiamento de Neuroblastoma (INSS); Doença recidivante ou refratária; Doença mensurável de acordo com os critérios da International Neuroblastoma Response (INRC); Doença apenas da medula óssea não elegível; Status MYCN disponível antes da triagem
   2. Meduloblastoma (para a Fase I), independentemente do estado genético (ou seja, Grupos 3 ou 4 ativados por WNT ou não WNT, ativados por SHH ou não SHH)
   3. Glioma de alto grau (para Fase I): incluindo HGG NOS, OMS Grau III ou Grau IV; Glioblastoma, IDH-tipo selvagem ou IDH-mutante; Astrocitoma anaplásico, IDH-mutante; Oligodendroglioma anaplásico, IDH-mutante; Xantoastrocitoma anaplásico pleomórfico; Gliomas difusos da linha média, alterados para H3 K27; Glioma hemisférico difuso, mutante H3 G34; HGG tipo pediátrico difuso, tipo selvagem H3 e tipo selvagem IDH.
   4. Tumor rabdóide maligno (para Fase I) inclui diagnósticos de tumor teratóide/rabdóide atípico (AT/RT) e tumor rabdóide do rim (RTK) e outros tecidos moles conforme definido por 2 dos 3 critérios a seguir; (1)+(2) ou (1)+(3): (1) Morfologia e painel imunofenotípico consistente com tumor rabdóide; (2) Perda de SMARCB1 confirmada por imuno-histoquímica; (3) A confirmação molecular da perda/mutação SMARCB1 bialélica específica do tumor é incentivada nos casos em que a imuno-histoquímica SMARCB1 é ambígua e necessária se a imuno-histoquímica SMARCB1 não estiver disponível
   5. Rabdomiossarcoma (para Fase I) independente do estado de fusão e subtipo
4. Os participantes com doença do SNC que estão em uso de corticosteroides devem tomar doses estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ribociclibe sem planos de escalonamento.

5. Estado de desempenho:

   1. ≤ 16 anos: Pontuação Lansky Play ≥ 50%
   2. >16 anos: status de desempenho de Karnofsky ≥ 50% ou ECOG < 3
6. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas no momento da inscrição
7. Função adequada da medula óssea (a medula óssea pode estar envolvida com o tumor) e função do órgão
8. Função hepática, renal e cardíaca adequadas
9. Mulheres sexualmente ativas devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante e por 6 meses após o tratamento. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo. Mulheres grávidas ou lactantes não são elegíveis para o estudo.
10. Homens sexualmente ativos (incluindo aqueles que fizeram vasectomia), que não concordam com a abstinência, devem estar dispostos a usar preservativo durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a interrupção do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe ou topotecano ou temozolomida.
2. Não recuperado de toxicidades clínicas e laboratoriais agudas relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores
3. Condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (infecções graves ou doença cardíaca, pulmonar, hepática, psiquiátrica, GI ou outra disfunção orgânica) que, no julgamento do investigador, possam comprometer sua capacidade de tolerar ou absorver a terapia de protocolo ou interferir com o procedimentos de estudo ou resultados
4. Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca
5. História de prolongamento do intervalo QTc; tomar medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT não pode ser descontinuado ou substituído por medicamentos alternativos seguros
6. Atualmente tomando medicamentos que são metabolizados principalmente por CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito, fortes indutores ou inibidores de CYP3A4/5, preparações/medicamentos à base de ervas e suplementos dietéticos
7. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas
8. Participou de um estudo investigativo anterior dentro de 30 dias
9. Recebeu tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6
10. Recebeu a última dose de terapia anticancerígena (incluindo experimental) dentro de 4 semanas
11. Terapia mieloblativa anterior com resgate autólogo de células-tronco hematopoiéticas em 8 semanas
12. Transplante alogênico de células-tronco em até 3 meses
13. Tem a última fração de radiação dentro de 4 semanas
14. Cirurgia de grande porte em 2 semanas

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados