Onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van ribociclib (LEE011) in combinatie met topotecan en temozolomide (TOTEM) bij pediatrische patiënten met recidiverend of refractair neuroblastoom en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers en/of voogd hebben het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
2. Leeftijd ≥ 12 maanden en ≤ 21 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier Opmerking: het eerste dosisniveau van fase I - deel A (dosisbepaling) zal deelnemers van ≥ 12 jaar - 21 jaar oud inschrijven, en kan worden uitgebreid naar jongere deelnemers (≥ 12 maanden tot < 12 jaar) zoals bepaald door de gegevens.

3. Histologisch of cytologisch bevestigde hieronder vermelde solide tumoren die ondanks standaardtherapie zijn gevorderd of waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat.

   1. Neuroblastoom (voor fase I en fase II): histologisch bewezen neuroblastoom volgens International Neuroblastoma Staging System (INSS); Recidiverende of refractaire ziekte; Meetbare ziekte volgens International Neuroblastoma Response criteria (INRC); Beenmergziekte komt niet in aanmerking; Beschikbare MYCN-status vóór screening
   2. Medulloblastoom (voor fase I) ongeacht de genetische status (d.w.z. Groep 3 of 4 WNT-geactiveerd of niet-WNT, SHH-geactiveerd of niet-SHH)
   3. Hooggradig glioom (voor Fase I): inclusief HGG NNO, WHO Graad III of Graad IV; Glioblastoma, IDH-wildtype of IDH-mutant; Anaplastisch astrocytoom, IDH-mutant; Anaplastisch oligodendroglioom, IDH-mutant; Anaplastisch pleomorf xanthoastrocytoom; Diffuse middellijngliomen, H3 K27-gewijzigd; Diffuus hemisferisch glioom, H3 G34-mutant; Diffuus pediatrisch type HGG, H3-wildtype en IDH-wildtype.
   4. Kwaadaardige rhabdoïde tumor (voor fase I) omvat diagnoses van atypische teratoïde/rhabdoïde tumor (AT/RT) en rhabdoïde tumor van de nier (RTK) en ander zacht weefsel zoals gedefinieerd door 2 van de 3 volgende criteria; hetzij (1)+(2) of (1)+(3): (1) Morfologie en immunofenotypisch panel consistent met rhabdoïde tumor; (2) Verlies van SMARCB1 bevestigd door immunohistochemie; (3) Moleculaire bevestiging van tumorspecifiek bi-allelisch SMARCB1-verlies/-mutatie wordt aangemoedigd in gevallen waarin SMARCB1-immunohistochemie dubbelzinnig is, en vereist als SMARCB1-immunohistochemie niet beschikbaar is
   5. Rhabdomyosarcoom (voor fase I) onafhankelijk van fusiestatus en subtype
4. Deelnemers met CZS-ziekte die corticosteroïden gebruiken, moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ribociclib stabiele doses innemen zonder plannen voor escalatie.

5. Prestatiestatus:

   1. ≤ 16 jaar: Lansky Play-score ≥ 50%
   2. >16 jaar: prestatiestatus Karnofsky ≥ 50% of ECOG < 3
6. Levensverwachting van ≥ 12 weken op het moment van inschrijving
7. Adequate beenmergfunctie (beenmerg kan betrokken zijn bij tumor) en orgaanfunctie
8. Adequate lever-, nier-, hartfunctie
9. Vrouwen die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Zwangere of zogende vrouwen komen niet in aanmerking voor de studie.
10. Seksueel actieve mannen (inclusief degenen die een vasectomie hebben ondergaan), die niet akkoord gaan met onthouding, moeten bereid zijn een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib of topotecan of temozolomide.
2. Niet hersteld van klinische en laboratorium acute toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën
3. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische aandoeningen (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever-, psychiatrische, gastro-intestinale ziekte of andere orgaandisfunctie) die naar het oordeel van de onderzoeker hun vermogen om protocoltherapie te verdragen of te absorberen in gevaar kunnen brengen of die de studieprocedures of -resultaten
4. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking
5. Geschiedenis van QTc-verlenging; het nemen van medicijnen met een bekend risico om het QT-interval te verlengen, kan niet worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie
6. Gebruikt momenteel medicijnen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index, sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, kruidenpreparaten/medicijnen en voedingssupplementen
7. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken
8. Deelgenomen aan een voorafgaand onderzoek binnen 30 dagen
9. Eerder behandeld met een CDK4/6-remmer
10. Kreeg de laatste dosis antikankertherapie (inclusief experimenteel) binnen 4 weken
11. Eerdere myeloblatieve therapie met autologe hematopoëtische stamcelredding binnen 8 weken
12. Allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden
13. Heeft laatste fractie bestraling binnen 4 weken
14. Grote operatie binnen 2 weken

Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn