Tidlig aortaklaffkirurgi versus vaktsom ventestrategi ved alvorlig asymptomatisk aorta-reguRgitation (ELEANOR)

Introduksjon:

Aorta regurgitasjon (AR) er den tredje hyppigste hjerteklaffsykdommen i vestlige land som rammer ganske unge pasienter, for det meste menn. Den degenerative prosessen på trileaflet aortaklaffen er hovedårsaken til AR, etterfulgt av en medfødt klaffesykdom, typisk bikuspidal aortaklaff. Den høye forekomsten av bikuspidal aortaklaff i den generelle befolkningen, som ofte er assosiert med aorta-dilatasjon, en annen viktig årsak til AR, kan forklare den uvanlige fordelingen av signifikant AR hovedsakelig blant befolkningen av menn i deres gjennomsnittlige 5. tiår. Infektiv eller revmatisk endokarditt og aortadisseksjon er mindre hyppige årsaker til AR.

Hemodynamisk signifikant AR fører til volum- og trykkoverbelastning av venstre ventrikkel (LV). Alvorlig LV-dilatasjon og moderat LV-hypertrofi er de viktigste kompensatoriske mekanismene som bidrar til å opprettholde hjertevolum og lindre den økte LV-veggbelastningen. Dobling av kardiomyocyttstørrelsen er ledsaget av en økning i ekstracellulært volum, inkludert multiplisering av kollagenfibre og økning av volumet av den ikke-kollagen ekstracellulære matrisen. Ubehandlet alvorlig AR fører til avansert LV-remodellering og LV-dysfunksjon som forårsaker utvikling av hjertesvikt.

Den eneste passende behandlingen for kronisk hemodynamisk signifikant AR er aortaklaffkirurgi. Indikasjonene for AR kirurgisk behandling er oppsummert i 2021 ESC/EATS retningslinjer for håndtering av klaffesykdommen. Klasse I indikasjoner på aortaklaffkirurgi er basert på tilstedeværelsen av symptomer på hjertesvikt (anstrengelsesdyspné, tetthet i brystet) og/eller tilstedeværelse av alvorlig LV-remodellering (LV ejeksjonsfraksjon ≤50 % eller LV end-systolisk diameter (ESD) >50 mm eller LV ESD Index >25 mm/m2 hos pasienter med liten kroppsstørrelse). Det er økende bevis for at pasienter som gjennomgår kirurgi på et så avansert stadium av sykdommen allerede har irreversibel myokardskade. Det er også bevis på at kirurgisk risiko i en relativt yngre og lavrisikopopulasjon har gått ned med nye kirurgiske teknikker og perioperativ behandling, inkludert aortaklaffsparende kirurgi med dokumentert utmerkede langtidseffekter. Når det gjelder disse fakta, kan det være rimelig å flytte den kirurgiske behandlingen mot et tidligere stadium av sykdommen.

Tilgjengelig bevis, inkludert vår studie, antyder høyere klinisk nøyaktighet av hjertemagnetisk resonans (CMR)-avledet AR-kvantifisering enn for den retningslinjebaserte ekkokardiografiske (ECHO) Integrative tilnærmingen (12-14). Alvorlig AR definert som regurgitasjonsfraksjon (RF) >33 % og/eller regurgitantvolum (RV) >44 ml med LV-dilatasjon definert som LV end-diastolisk volumindeks (LVEDVI) >123 ml/m2 er den mest nøyaktige markøren for tidlig sykdom progresjon som krever kirurgi i median på 399 (IQR 209) dager (upubliserte data).

Prosjekthypotese:

1. Etterforskerne antar at tidlig kirurgisk behandling hos pasienter med lav kirurgisk risiko og alvorlig AR i henhold til CMR-vurdering vil være en ikke-inferiør, sikker prosedyre med lav forekomst av tidlige og sene periprosedurale komplikasjoner.
2. Etterforskerne antar at tidlig kirurgisk behandling vil føre til tidlig LV revers remodellering som fører til fullstendig normalisering av LV struktur og funksjon.
3. Etterforskerne antar at tidlig kirurgisk behandling vil føre til tidlig forbedring av livskvalitet og treningsytelse hos de fleste pasienter.
4. Etterforskerne antar at tidlig kirurgisk behandling vil føre til forbedring i langsiktig dødelighet og sykelighet hos pasienter

Prosjektplan:

1. Alle påfølgende pasienter henvist til deltakende senter for en hemodynamisk signifikant kronisk AR vil bli screenet. Pasienter med AR grad 3 og grad 4 uten indikasjon for aortaklaffkirurgi i henhold til gjeldende retningslinjer og som overholder inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil bli tilbudt å delta i studien.
2. Alle pasienter vil gjennomgå CMR ved baseline og etter 12 måneder, inkludert T1-kartlegging, kontrastforsterket bildediagnostikk og strømningssekvensmåling ved sinotubulære kryss i henhold til studieprotokollen i et bestemt senter. Alle CMR-studier vil bli anonymisert og digitalt overført til CoreLab basert på Universitetssykehuset Hradec Králové. Off-line analysen vil bestå av venstre og høyre ventrikkelvolumet, masse- og ejeksjonsfraksjonsberegning. AR vil kvantifiseres ved bruk av strømningssekvensmåling ved sinotubulære kryss. En korreksjon for Eddys strøm vil bli brukt. Native T1 relaksasjonstid vil bli målt i midventrikulær septum.
3. Alle pasienter vil gjennomgå en omfattende 2-dimensjonal (2D) og 3-dimensjonal (3D) ECHO ved baseline og hver sjette måned med oppfølging i hvert deltakende senter. Ekkokardiografi vil bli utført med Vivid 7, Vivid E9 og Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Norge) for å tillate avansert analyse. Off-line analysen vil inkludere venstre ventrikkelvolum, masse, ejeksjonsfraksjon og global longitudinell tøyningsberegning. Aorta regurgitasjon vil bli kvantifisert ved å bruke en allment akseptert Integrativ tilnærming. Vena contracta areal vil bli oppmålt når det er mulig. I tillegg vil baseline og 12-måneders bilder bli analysert sentralt av én operatør (Cardiovascular Center, Aalst, Belgia).
4. Alle pasienter vil gjennomgå 12-avlednings elektrokardiografi (EKG) og blodprøveanalyse ved baseline og hver sjette måned med oppfølging i hvert deltakende senter. Én blodprøve (serum og plasma) vil bli lagret frosset ved -80 C° for videre analyse.
5. Alle pasienter vil gjennomgå en treningsstresstest - spiroergometri (CPET) - ved baseline og en 12-måneders oppfølging i hvert deltakende senter. CPET vil bli brukt til å validere asymptomatisk status og for å vurdere endringer i treningsytelsen under oppfølging.
6. Alle pasienter vil fylle ut spørreskjemaet (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) ved baseline og 12 måneder etter randomisering.

6. Randomisering vil være databasert, med bruk av den kovariate adaptive randomiseringsmetoden for å oppnå en balansert fordeling av begge pasientgruppene mellom deltakende sentre, alder og kjønn.

7. Aortaklaffkirurgi vil bli utført i hvert deltakende senter av en erfaren kirurg som er medlem av studieteamet. Operasjonstypen vil være basert på en «state of art»-tilnærming og lokal ekspertise med preferanse for ventilbesparende kirurgi eller Ross-prosedyre hos nøye utvalgte pasienter. Transesophageal ECHO vil bli utført hos alle pasienter for å evaluere klaffemorfologi og egnethet for klaffesparende kirurgi. Operasjonen vil bli planlagt innen 3 måneder etter randomisering for tidlig operasjon. Pasienter i studiearmen for våken ventegruppe vil gjennomgå kirurgisk behandling i samsvar med gjeldende retningslinjer for sykdomsprogresjon under studieoppfølgingen.

Metoder:

Design Studien vil være prospektiv, randomisert og multisenter, inkludert internasjonalt samarbeid. Bildedata vil bli analysert i et CoreLab basert i Tsjekkia for CMR-data (Fakultetssykehuset Hradec Králové) og Belgia for ECHO-data (Cardiovascular Center Aalst).

Pasienter Pasienter med kronisk grad 3 og grad 4 AR uten indikasjon for kirurgisk behandling i henhold til gjeldende retningslinjer vil bli registrert i studien etter å ha signert det informerte samtykket. Grunnundersøkelsen består av en klinisk undersøkelse, EKG, blodprøveanalyse (inkludert N-terminalt pro-hjerne natriuretisk peptid), en omfattende 2D og 3D ECHO, treningsstresstest (fortrinnsvis CPET) og CMR.

Pasienter med CMR-avledet RF >35 % eller RV >45 ml og LV EDVI >125 mL/m2 vil bli randomisert i et 1:1-forhold mellom tidlig operasjon (gruppe A) eller vaktsom venting (gruppe B). Pasienter som ikke oppfyller disse CMR-kriteriene, vil gå inn i registeret (gruppe C).

Pasienter i gruppe A skal gjennomgå en aortaklaffoperasjon innen 3 måneder etter randomisering. Deres oppfølging vil bestå av en gjentatt CMR og spiroergometri 12 måneder etter påmelding. Den vanlige oppfølgingen vil være hver 6. måned inkludert en klinisk undersøkelse, 2D og 3D EKHO og blodprøver. Pasienter som vil avslå tidlig kirurgisk behandling kan bli omplassert til gruppe B, men det totale antallet må ikke overstige 6 % av det totale antallet registrerte pasienter i et bestemt senter. Resultatene vil bli statistisk testet for både intensjon om å behandle og som behandlet.

Pasienter i gruppe B og C vil bli vurdert hver 6. måned inkludert en klinisk undersøkelse, 2D og 3D EKHO og blodprøver. En gjentatt CMR-studie og spiroergometri vil bli utført 12 måneder etter påmelding. Pasienter som utvikler en indikasjon for aortaklaffkirurgi i henhold til gjeldende retningslinjer i løpet av studiens våkne venteperiode, vil gjennomgå en aortaklaffoperasjon innen 3 måneder etter indikasjonens begynnelse.