Wczesna operacja zastawki aortalnej a strategia uważnego oczekiwania w ciężkiej bezobjawowej niedomykalności zastawki aortalnej (ELEANOR)

Wstęp:

Niedomykalność zastawki aortalnej (AR) jest trzecią pod względem częstości występowania wadą zastawkową serca w krajach zachodnich, dotykającą raczej młodych pacjentów, głównie mężczyzn. Proces zwyrodnieniowy trójpłatkowej zastawki aortalnej jest główną przyczyną AR, a następnie wrodzoną wadą zastawki, zwykle dwupłatkową zastawką aortalną. Wysoka częstość występowania dwupłatkowej zastawki aortalnej w populacji ogólnej, często związana z poszerzeniem aorty, inną ważną przyczyną AR, może wyjaśniać niezwykłe rozmieszczenie istotnej AR, głównie wśród populacji mężczyzn w wieku średnio 5 lat. Infekcyjne lub reumatyczne zapalenie wsierdzia i rozwarstwienie aorty są rzadszymi przyczynami ANN.

Hemodynamicznie istotny AR prowadzi do przeciążenia objętościowego i ciśnieniowego lewej komory (LV). Ciężkie poszerzenie LV i umiarkowany przerost LV to główne mechanizmy kompensacyjne, które pomagają utrzymać pojemność minutową serca i zmniejszają zwiększone napięcie ściany LV. Podwojeniu wielkości kardiomiocytów towarzyszy wzrost objętości zewnątrzkomórkowej, w tym namnażanie się włókien kolagenowych i zwiększanie objętości niekolagenowej macierzy zewnątrzkomórkowej. Nieleczona ciężka ANN prowadzi do zaawansowanej przebudowy LV i dysfunkcji LV powodującej rozwój niewydolności serca.

Jedynym właściwym sposobem leczenia przewlekłej hemodynamicznie istotnej ANN jest operacja zastawki aortalnej. Wskazania do leczenia chirurgicznego AR zostały podsumowane w Wytycznych ESC/EATS 2021 dotyczących postępowania w przypadku wad zastawkowych. Wskazania klasy I do operacji zastawki aortalnej opierają się na obecności objawów niewydolności serca (duszność wysiłkowa, ucisk w klatce piersiowej) i/lub obecności znacznej przebudowy LV (frakcja wyrzutowa LV ≤50% lub końcowoskurczowa średnica (ESD) LV >50 mm lub LV ESD Index >25 mm/m2 u pacjentów o małej masie ciała). Istnieje coraz więcej dowodów na to, że pacjenci poddawani operacjom w tak zaawansowanym stadium choroby mają już nieodwracalne uszkodzenie mięśnia sercowego. Istnieją również dowody na to, że ryzyko chirurgiczne w stosunkowo młodszej populacji niskiego ryzyka zmniejszyło się dzięki nowym technikom chirurgicznym i opiece okołooperacyjnej, w tym operacjom oszczędzającym zastawkę aortalną z udokumentowanymi doskonałymi długoterminowymi efektami. Biorąc pod uwagę te fakty, zasadne może być przesunięcie leczenia operacyjnego w kierunku wcześniejszego stadium choroby.

Dostępne dowody, w tym nasze badanie, wskazują na wyższą dokładność kliniczną oceny ilościowej AR na podstawie rezonansu magnetycznego serca (CMR) niż w przypadku podejścia integracyjnego opartego na wytycznych echokardiograficznych (ECHO) (12-14). Ciężki AR definiowany jako frakcja niedomykalności (RF) >33% i/lub objętość regurgitacji (RV) >44 ml z poszerzeniem LV definiowanym jako wskaźnik objętości końcoworozkurczowej LV (LVEDVI) >123 ml/m2 stanowi najdokładniejszy marker wczesnej choroby progresja wymagająca operacji w medianie 399 (IQR 209) dni (dane niepublikowane).

Hipoteza projektu:

1. Badacze stawiają hipotezę, że wczesne leczenie chirurgiczne u pacjentów z niskim ryzykiem operacyjnym i ciężkim AR w ocenie CMR będzie niegorszą, bezpieczną procedurą z niską częstością wczesnych i późnych powikłań okołozabiegowych.
2. Badacze stawiają hipotezę, że wczesne leczenie chirurgiczne doprowadzi do wczesnej odwrotnej przebudowy LV, prowadzącej do całkowitej normalizacji struktury i funkcji LV.
3. Badacze stawiają hipotezę, że wczesne leczenie chirurgiczne doprowadzi do wczesnej poprawy jakości życia i wydajności wysiłkowej u większości pacjentów.
4. Badacze stawiają hipotezę, że wczesne leczenie chirurgiczne doprowadzi do poprawy długoterminowej śmiertelności i chorobowości pacjentów

Plan projektu:

1. Wszyscy kolejni pacjenci skierowani do uczestniczącego ośrodka z powodu istotnego hemodynamicznie przewlekłego ANN zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Pacjenci z AR stopnia 3 i 4 bez wskazań do operacji zastawki aortalnej zgodnie z aktualnymi wytycznymi i spełniający kryteria włączenia i wyłączenia zostaną zaoferowani do udziału w badaniu.
2. Wszyscy pacjenci zostaną poddani CMR na początku badania i po 12 miesiącach, w tym mapowaniu T1, obrazowaniu z kontrastem i pomiarowi sekwencji przepływu w połączeniu zatokowo-cylindrowym zgodnie z protokołem badania w danym ośrodku. Wszystkie badania CMR zostaną zanonimizowane i przesłane cyfrowo do CoreLab w Szpitalu Uniwersyteckim Hradec Králové. Analiza off-line będzie polegała na obliczeniu objętości lewej i prawej komory, masy i frakcji wyrzutowej. AR zostanie określone ilościowo przy użyciu pomiaru sekwencji przepływu w połączeniu zatokowo-cylindrowym. Zostanie zastosowana poprawka na prąd wirowy. Natywny czas relaksacji T1 będzie mierzony w przegrodzie międzykomorowej.
3. Wszyscy pacjenci zostaną poddani kompleksowemu 2-wymiarowemu (2D) i 3-wymiarowemu (3D) badaniu ECHO na początku badania i co sześć miesięcy podczas obserwacji w każdym uczestniczącym ośrodku. Echokardiografia zostanie przeprowadzona przy użyciu Vivid 7, Vivid E9 i Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Norwegia), aby umożliwić zaawansowaną analizę. Analiza off-line będzie obejmować obliczenie objętości lewej komory, masy, frakcji wyrzutowej i globalnego odkształcenia podłużnego. Niedomykalność zastawki aortalnej zostanie określona ilościowo przy użyciu szeroko akceptowanego podejścia integracyjnego. Powierzchnia żyły kontraktowej będzie mierzona, gdy tylko będzie to możliwe. Ponadto obrazy wyjściowe i 12-miesięczne będą analizowane centralnie przez jednego operatora (Cardiovascular Center, Aalst, Belgia).
4. Wszyscy pacjenci zostaną poddani 12-odprowadzeniowej elektrokardiografii (EKG) i analizie próbek krwi na początku badania i co sześć miesięcy w każdym uczestniczącym ośrodku. Jedna próbka krwi (surowica i osocze) będzie przechowywana w stanie zamrożonym w temperaturze -80°C do dalszej analizy.
5. Wszyscy pacjenci zostaną poddani testowi wysiłkowemu – spiroergometrii (CPET) – na początku badania i 12-miesięcznej obserwacji w każdym uczestniczącym ośrodku. CPET zostanie wykorzystany do potwierdzenia stanu bezobjawowego i do oceny zmian w wydajności wysiłkowej podczas obserwacji.
6. Wszyscy pacjenci wypełnią kwestionariusz (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) na początku badania i 12 miesięcy po randomizacji.

6. Randomizacja będzie oparta na komputerze, z wykorzystaniem metody adaptacyjnej randomizacji współzmiennych, aby osiągnąć zrównoważony rozkład obu grup pacjentów pomiędzy uczestniczącymi ośrodkami, pod względem wieku i płci.

7. Operacja zastawki aortalnej zostanie przeprowadzona w każdym uczestniczącym ośrodku przez doświadczonego chirurga będącego członkiem zespołu badawczego. Rodzaj operacji będzie oparty na „najnowocześniejszym” podejściu i lokalnej wiedzy specjalistycznej, z preferencją dla operacji oszczędzającej zastawkę lub procedury Rossa u starannie wybranych pacjentów. ECHO przezprzełykowe zostanie wykonane u wszystkich pacjentów w celu oceny morfologii zastawki i przydatności do operacji oszczędzającej zastawkę. Operacja zostanie zaplanowana w ciągu 3 miesięcy po randomizacji do wczesnej operacji. Pacjenci w grupie bacznej grupy oczekującej zostaną poddani leczeniu chirurgicznemu zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi progresji choroby podczas obserwacji badania.

Metody:

Projekt Badanie będzie prospektywne, randomizowane i wieloośrodkowe, z uwzględnieniem współpracy międzynarodowej. Dane obrazowe zostaną przeanalizowane w CoreLab w Czechach dla danych CMR (Szpital Wydziałowy Hradec Králové) iw Belgii dla danych ECHO (Cardiovascular Center Aalst).

Pacjenci Pacjenci z przewlekłym ANN stopnia 3. i 4. bez wskazań do leczenia chirurgicznego zgodnie z obowiązującymi wytycznymi zostaną włączeni do badania po podpisaniu świadomej zgody. Badanie wyjściowe składa się z badania klinicznego, EKG, analizy krwi (w tym N-końcowego promózgowego peptydu natriuretycznego), kompleksowego ECHO 2D ​​i 3D, testu wysiłkowego (najlepiej CPET) i CMR.

Pacjenci z RF pochodzącym z CMR >35% lub RV >45 ml i LV EDVI >125 ml/m2 zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy obejmującej wczesną operację (grupa A) lub obserwację (grupa B). Pacjenci niespełniający tych kryteriów CMR zostaną wpisani do rejestru (Grupa C).

Pacjenci z grupy A zostaną poddani operacji zastawki aortalnej w ciągu 3 miesięcy od randomizacji. Ich obserwacja będzie polegać na powtórzeniu CMR i spiroergometrii 12 miesięcy po włączeniu. Regularna kontrola będzie odbywać się co 6 miesięcy i obejmie badanie kliniczne, ECHO 2D ​​i 3D oraz badania krwi. Pacjenci, którzy odmówią wcześniejszego leczenia chirurgicznego, mogą zostać przeniesieni do grupy B, ale łączna liczba nie może przekroczyć 6% ogólnej liczby pacjentów włączonych do danego ośrodka. Wyniki zostaną przetestowane statystycznie zarówno pod kątem zamiaru leczenia, jak i leczenia.

Pacjenci z grupy B i C będą poddawani przeglądowi co 6 miesięcy, w tym badaniu klinicznemu, ECHO 2D ​​i 3D oraz badaniom krwi. Powtórne badanie CMR i spiroergometria zostaną przeprowadzone 12 miesięcy po włączeniu. Pacjenci, u których wystąpią wskazania do operacji zastawki aortalnej zgodnie z aktualnymi wytycznymi w okresie bacznej obserwacji badania, zostaną poddani operacji zastawki aortalnej w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia wskazania.