Vroege aortaklepchirurgie versus afwachtende strategie bij ernstige asymptomatische aortaklepinsufficiëntie (ELEANOR)

Invoering:

Aortaklepinsufficiëntie (AR) is de op twee na meest voorkomende hartklepaandoening in westerse landen en treft vrij jonge patiënten, voornamelijk mannen. Het degeneratieve proces op de driebladige aortaklep is de belangrijkste oorzaak van AR, gevolgd door een aangeboren klepaandoening, typisch een bicuspide aortaklep. De hoge prevalentie van bicuspide aortaklep in de algemene bevolking, die vaak wordt geassocieerd met aortadilatatie, een andere belangrijke oorzaak van AR, kan de ongebruikelijke verspreiding van significante AR verklaren, voornamelijk onder de populatie van mannen in hun gemiddelde 5e decennium. Infectieuze of reumatische endocarditis en aortadissectie zijn minder frequente redenen voor AR.

Hemodynamisch significante AR leidt tot volume- en drukoverbelasting van het linkerventrikel (LV). Ernstige LV-dilatatie en matige LV-hypertrofie zijn de belangrijkste compensatiemechanismen die helpen het hartminuutvolume te behouden en de verhoogde LV-wandspanning te verlichten. Een verdubbeling van de grootte van de cardiomyocyten gaat gepaard met een toename van het extracellulaire volume, inclusief het vermenigvuldigen van collageenvezels en het vergroten van het volume van de niet-collageen extracellulaire matrix. Onbehandelde ernstige AR leidt tot geavanceerde LV-remodellering en LV-disfunctie, wat de ontwikkeling van hartfalen veroorzaakt.

De enige geschikte behandeling voor chronische hemodynamisch significante AR is een aortaklepoperatie. De indicaties voor AR-chirurgische behandeling zijn samengevat in de 2021 ESC/EATS-richtlijnen voor de behandeling van klepaandoeningen. Klasse I-indicaties van aortaklepchirurgie zijn gebaseerd op de aanwezigheid van symptomen van hartfalen (inspanningsdyspneu, beklemd gevoel op de borst) en/of aanwezigheid van ernstige LV-remodellering (LV-ejectiefractie ≤50% of LV-eindsystolische diameter (ESD) >50 mm of LV ESD-index >25 mm/m2 bij patiënten met een kleine lichaamslengte). Er zijn steeds meer aanwijzingen dat patiënten die een operatie ondergaan in zo'n vergevorderd stadium van de ziekte al onomkeerbare myocardiale schade hebben. Er zijn ook aanwijzingen dat het chirurgische risico in een relatief jongere populatie met een laag risico is afgenomen door nieuwe chirurgische technieken en perioperatieve zorg, waaronder aortaklepsparende chirurgie met gedocumenteerde uitstekende langetermijneffecten. Gezien deze feiten zou het redelijk kunnen zijn om de chirurgische behandeling te verschuiven naar een vroeger stadium van de ziekte.

Beschikbaar bewijs, waaronder onze studie, suggereert een hogere klinische nauwkeurigheid van cardiale magnetische resonantie (CMR)-afgeleide AR-kwantificering dan die van de op richtlijnen gebaseerde echocardiografische (ECHO) integratieve benadering (12-14). Ernstige AR gedefinieerd als regurgitatiefractie (RF) >33% en/of regurgitant volume (RV) >44 ml met LV dilatatie gedefinieerd als LV eind-diastolische volume-index (LVEDVI) >123 ml/m2 vormen de meest accurate marker van vroege ziekte progressie waarvoor een operatie nodig was in een mediaan van 399 (IQR 209) dagen (niet-gepubliceerde gegevens).

Projecthypothese:

1. De onderzoekers veronderstellen dat vroege chirurgische behandeling bij patiënten met een laag chirurgisch risico en ernstige AR volgens CMR-beoordeling een niet-inferieure, veilige procedure zal zijn met een lage incidentie van vroege en late periprocedurele complicaties.
2. De onderzoekers veronderstellen dat vroege chirurgische behandeling zal leiden tot vroege LV reverse remodeling, wat zal leiden tot volledige normalisatie van LV structuur en functie.
3. De onderzoekers veronderstellen dat een vroege chirurgische behandeling bij de meeste patiënten zal leiden tot een vroege verbetering van de kwaliteit van leven en de trainingsprestaties.
4. De onderzoekers veronderstellen dat vroege chirurgische behandeling zal leiden tot een verbetering van de mortaliteit en morbiditeit van patiënten op de lange termijn

Project Plan:

1. Alle opeenvolgende patiënten die naar het deelnemende centrum zijn verwezen voor een hemodynamisch significante chronische AR worden gescreend. Patiënten met AR graad 3 en graad 4 zonder indicatie voor aortaklepchirurgie volgens de huidige richtlijnen en die voldoen aan de in- en exclusiecriteria, zullen worden aangeboden om deel te nemen aan het onderzoek.
2. Alle patiënten ondergaan CMR bij aanvang en na 12 maanden, inclusief T1-mapping, contrastversterkte beeldvorming en meting van de stroomvolgorde bij de sinotubulaire overgang volgens het onderzoeksprotocol in een bepaald centrum. Alle CMR-onderzoeken worden geanonimiseerd en digitaal overgedragen aan CoreLab in het Universitair Ziekenhuis Hradec Králové. De off-line analyse zal bestaan ​​uit de linker- en rechterventrikelvolumes, massa- en ejectiefractieberekening. AR zal worden gekwantificeerd met behulp van stroomvolgordemeting bij de sinotubulaire overgang. Er wordt een correctie voor Eddy's stroom toegepast. De natuurlijke T1-relaxatietijd wordt gemeten in het midventriculaire septum.
3. Alle patiënten ondergaan een uitgebreide 2-dimensionale (2D) en 3-dimensionale (3D) ECHO bij baseline en elke zes maanden follow-up in elk deelnemend centrum. Echocardiografie zal worden uitgevoerd met behulp van Vivid 7, Vivid E9 en Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Noorwegen) om geavanceerde analyse mogelijk te maken. De offline analyse omvat het linkerventrikelvolume, de massa, de ejectiefractie en de globale longitudinale rekberekening. Aortaregurgitatie zal worden gekwantificeerd met behulp van een algemeen aanvaarde integratieve benadering. Vena contracta gebied zal waar mogelijk worden gemeten. Bovendien zullen baseline- en 12-maandsbeelden centraal worden geanalyseerd door één operator (Cardiovasculair Centrum, Aalst, België).
4. Alle patiënten ondergaan 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG) en bloedmonsteranalyse bij baseline en elke zes maanden follow-up in elk deelnemend centrum. Eén bloedmonster (serum en plasma) wordt ingevroren bewaard bij -80 C° voor verdere analyse.
5. Alle patiënten ondergaan een inspanningstest - spiro-ergometrie (CPET) - bij baseline en een follow-up van 12 maanden in elk deelnemend centrum. CPET zal worden gebruikt om de asymptomatische status te valideren en om veranderingen in trainingsprestaties tijdens de follow-up te beoordelen.
6. Alle patiënten vullen de vragenlijst in (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) bij baseline en 12 maanden na randomisatie.

6. Randomisatie zal computergebaseerd zijn, gebruikmakend van de covariate adaptieve randomisatiemethode om een ​​evenwichtige verdeling van beide patiëntengroepen tussen deelnemende centra, leeftijd en geslacht, te bereiken.

7. Aortaklepchirurgie zal in elk deelnemend centrum worden uitgevoerd door een ervaren chirurg die deel uitmaakt van het onderzoeksteam. Het type operatie zal gebaseerd zijn op een "state of art"-benadering en lokale expertise met de voorkeur voor klepsparende chirurgie of Ross-procedure bij zorgvuldig geselecteerde patiënten. Transoesofageale ECHO zal bij alle patiënten worden uitgevoerd om de klepmorfologie en geschiktheid voor klepsparende chirurgie te evalueren. De operatie wordt ingepland binnen 3 maanden na randomisatie voor vroege chirurgie. Patiënten in de onderzoeksarm van de waakzame wachtgroep zullen een chirurgische behandeling ondergaan in overeenstemming met de huidige richtlijnen voor ziekteprogressie tijdens de follow-up van de studie.

methoden:

Opzet Het onderzoek zal prospectief, gerandomiseerd en multicenter zijn, inclusief internationale samenwerking. Beeldvormingsgegevens zullen worden geanalyseerd in een CoreLab in Tsjechië voor CMR-gegevens (Facultair Ziekenhuis Hradec Králové) en in België voor ECHO-gegevens (Cardiovasculair Centrum Aalst).

Patiënten Patiënten met chronische graad 3 en graad 4 AR zonder indicatie voor chirurgische behandeling volgens de huidige richtlijnen zullen worden opgenomen in het onderzoek na ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Het basisonderzoek bestaat uit een klinisch onderzoek, ECG, bloedtestanalyse (inclusief N-terminaal pro-brain natriuretisch peptide), een uitgebreide 2D en 3D ECHO, inspanningsstresstest (bij voorkeur CPET) en CMR.

Patiënten met CMR-afgeleide RF >35% of RV >45 ml en LV EDVI >125 ml/m2 worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 tussen vroege operatie (groep A) of waakzaam wachten (groep B). Patiënten die niet aan deze CMR-criteria voldoen, worden opgenomen in het register (Groep C).

Patiënten in groep A ondergaan binnen 3 maanden na randomisatie een aortaklepoperatie. De follow-up bestaat uit een herhaalde CMR en spiro-ergometrie 12 maanden na inschrijving. De regelmatige follow-up zal elke 6 maanden zijn, inclusief een klinisch onderzoek, 2D- en 3D-ECHO en bloedonderzoek. Patiënten die vroegtijdige chirurgische behandeling afwijzen, kunnen worden overgeplaatst naar groep B, maar het totale aantal mag niet meer bedragen dan 6% van het totale aantal ingeschreven patiënten in een bepaald centrum. De resultaten worden statistisch getest voor zowel de intentie om te behandelen als zoals behandeld.

Patiënten in groep B en C worden elke 6 maanden beoordeeld, inclusief een klinisch onderzoek, 2D- en 3D-echo en bloedonderzoek. Een herhaald CMR-onderzoek en spiro-ergometrie worden 12 maanden na inschrijving uitgevoerd. Patiënten die een indicatie krijgen voor aortaklepchirurgie volgens de huidige richtlijnen tijdens de wachtperiode van het onderzoek, zullen binnen 3 maanden na aanvang van de indicatie een aortaklepoperatie ondergaan.