Korai aortabillentyű-műtét versus figyelmes várakozási stratégia súlyos tünetmentes aorta reguRgitáció esetén (ELEANOR)

Bevezetés:

Az aorta regurgitáció (AR) a harmadik leggyakoribb szívbillentyű-betegség a nyugati országokban, amely meglehetősen fiatal betegeket, főként férfiakat érint. Az AR fő oka a trileaflet aortabillentyű degeneratív folyamata, amelyet egy veleszületett billentyűbetegség, jellemzően a kéthús aortabillentyű követ. A bicuspidalis aortabillentyű magas prevalenciája az általános populációban, amely gyakran társul az aorta dilatációjához, amely az AR másik fontos oka, megmagyarázhatja a szignifikáns AR szokatlan megoszlását főként a férfiak körében az átlagos 5. évtizedben. A fertőző vagy reumás endocarditis és az aorta disszekció kevésbé gyakori okai az AR-nak.

Hemodinamikailag jelentős AR a bal kamra (LV) térfogat- és nyomástúlterheléséhez vezet. A súlyos bal kamrai dilatáció és a mérsékelt bal kamrai hipertrófia a fő kompenzációs mechanizmusok, amelyek segítenek fenntartani a perctérfogatot és enyhítik a megnövekedett bal kamrai falterhelést. A kardiomiociták méretének megduplázódása az extracelluláris térfogat növekedésével jár, beleértve a kollagénrostok szaporodását és a nem kollagén extracelluláris mátrix térfogatának növekedését. A kezeletlen, súlyos AR előrehaladott bal kamrai remodellinghez és LV diszfunkcióhoz vezet, ami szívelégtelenség kialakulásához vezet.

A krónikus hemodinamikailag jelentős AR egyetlen megfelelő kezelése az aortabillentyű műtét. Az AR sebészeti kezelésének indikációit a billentyűbetegség kezelésére vonatkozó 2021-es ESC/EATS útmutató foglalja össze. Az I. osztályú aortabillentyű-műtét indikációi a szívelégtelenség tüneteinek (erőltetési nehézlégzés, mellkasi szorító érzés) és/vagy súlyos bal kamrai remodelláció (LV ejekciós frakció ≤50% vagy bal bal szisztolés végátmérő (ESD) >50) meglétén alapulnak. mm vagy LV ESD Index >25 mm/m2 kis testméretű betegeknél). Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a betegség ilyen előrehaladott stádiumában műtéten átesett betegeknél már visszafordíthatatlan szívizom károsodások vannak. Bizonyíték van arra is, hogy a viszonylag fiatalabb és alacsony kockázatú populációban a műtéti kockázat csökkent az új műtéti technikákkal és a perioperatív ellátással, beleértve az aortabillentyűk megkímélő műtéteit, amelyek dokumentáltan kiváló, hosszú távú hatásai vannak. Ezen tények alapján indokolt lehet a műtéti kezelést a betegség korábbi stádiuma felé tolni.

A rendelkezésre álló bizonyítékok, köztük a mi tanulmányunk, a szívmágneses rezonanciából (CMR) származó AR kvantifikációjának nagyobb klinikai pontosságát sugallják, mint az irányelveken alapuló echokardiográfiás (ECHO) integrált megközelítés (12-14). Súlyos AR definíciója szerint a regurgitációs frakció (RF) >33% és/vagy a regurgitáns térfogat (RV) >44 ml, a bal kamrai dilatációval 123 ml/m2-nél nagyobb LV végdiasztolés térfogatindex (LVEDVI) a korai betegség legpontosabb markere. műtétet igénylő progresszió átlagosan 399 (IQR 209) nap alatt (nem publikált adatok).

Projekt hipotézis:

1. A kutatók azt feltételezik, hogy az alacsony műtéti kockázatú és súlyos AR-s betegek korai sebészeti kezelése a CMR-értékelés szerint nem rosszabb, biztonságos eljárás lesz, és alacsony a korai és késői periprocedurális szövődmények előfordulása.
2. A kutatók azt feltételezik, hogy a korai műtéti kezelés korai bal kamrai reverz remodellinghez vezet, ami az LV szerkezetének és funkciójának teljes normalizálódásához vezet.
3. A kutatók azt feltételezik, hogy a korai műtéti kezelés a legtöbb beteg életminőségének és edzésteljesítményének korai javulását eredményezi.
4. A kutatók azt feltételezik, hogy a korai műtéti kezelés a betegek hosszú távú mortalitásának és morbiditásának javulásához vezet.

Projekt terv:

1. Minden egymást követő, hemodinamikailag jelentős krónikus AR miatt a részt vevő központba utalt beteget kiszűrjük. A 3. és 4. fokozatú AR-ban szenvedő betegeknek, akiknek nincs javallata aortabillentyű-műtétre a jelenlegi Irányelvek szerint, és akik megfelelnek a felvételi és kizárási kritériumoknak, felajánljuk, hogy részt vegyenek a vizsgálatban.
2. Minden beteget CMR-vizsgálatnak vetnek alá a kiinduláskor és 12 hónap elteltével, beleértve a T1 feltérképezést, a kontrasztanyagos képalkotást és az áramlási szekvencia mérését a sinotubuláris csomópontban a vizsgálati protokoll szerint egy adott központban. Az összes CMR-tanulmányt anonimizálják, és digitálisan továbbítják a Hradec Králové Egyetemi Kórházban található CoreLab-hoz. Az off-line analízis a bal és a jobb kamra térfogatát, valamint a tömeg és az ejekciós frakció kiszámítását tartalmazza. Az AR mennyiségi meghatározása a szinotubuláris csomópontban végzett áramlási sorrend mérésével történik. Eddy áramának korrekciója kerül alkalmazásra. A natív T1 relaxációs időt a midventricularis septumban mérjük.
3. Minden beteg átfogó 2-dimenziós (2D) és 3-dimenziós (3D) ECHO-n esik át a kiinduláskor és hathavonta az utánkövetés során minden résztvevő központban. Az echokardiográfiát Vivid 7, Vivid E9 és Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Norvégia) segítségével végzik el a fejlett elemzés érdekében. Az off-line elemzés magában foglalja a bal kamra térfogatát, tömegét, ejekciós frakcióját és a globális longitudinális feszültség számítását. Az aorta regurgitációt egy széles körben elfogadott integratív megközelítés alkalmazásával számszerűsítik. A vena contracta területét lehetőség szerint meg kell mérni. Ezenkívül az alapvonal és a 12 hónapos képeket központilag elemzi egy operátor (Cardiovascular Center, Aalst, Belgium).
4. Minden betegnél 12 elvezetéses elektrokardiográfiát (EKG) és vérminta-analízist végeznek a kiinduláskor és hathavonta a nyomon követés során minden résztvevő központban. Egy vérmintát (szérumot és plazmát) -80 C°-on fagyasztva tárolunk további elemzés céljából.
5. Minden beteget igénybe veszik egy terheléses stresszteszten - spiroergometrián (CPET) - a kiinduláskor, és egy 12 hónapos utánkövetésen minden résztvevő központban. A CPET-t a tünetmentes állapot validálására és az edzésteljesítményben bekövetkezett változások értékelésére használják a követés során.
6. Minden beteg kitölti a kérdőívet (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) a kiinduláskor és 12 hónappal a randomizálás után.

6. A randomizálás számítógépes lesz, a kovariáns adaptív randomizációs módszert alkalmazva, hogy mindkét betegcsoport kiegyensúlyozott eloszlást érjen el a résztvevő központok között, életkor és nem szerint.

7. Az aortabillentyű műtétet minden résztvevő központban egy tapasztalt sebész végzi el, aki a vizsgálati csoport tagja. A műtét típusa a "korszerű" megközelítésen és a helyi szakértelemen fog alapulni, előnyben részesítve a billentyűkímélő műtétet vagy a Ross-eljárást gondosan kiválasztott betegeknél. Minden betegnél transzoesophagealis ECHO-t végeznek, hogy értékeljék a billentyű morfológiáját és a billentyűkímélő műtétre való alkalmasságot. A műtétet a korai műtét véletlenszerű besorolását követő 3 hónapon belül tervezik. Az éber várakozó csoportos vizsgálati karban a betegek a betegség progressziójára vonatkozó jelenlegi irányelvekkel összhangban sebészeti kezelésen esnek át a vizsgálat követése során.

Mód:

Tervezés A tanulmány prospektív, randomizált és többközpontú lesz, beleértve a nemzetközi együttműködést is. A képalkotó adatokat a CMR adatok tekintetében a Cseh Köztársaságban (Faculty Hospital Hradec Králové), az ECHO adatok tekintetében pedig Belgiumban (Cardiovascular Center Aalst) egy CoreLab elemzi.

Betegek A krónikus 3-as és 4-es fokozatú AR-ban szenvedő betegeket, akiknél a jelenlegi Útmutató szerint sebészeti kezelésre nincs javallat, a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása után vesznek részt a vizsgálatban. Az alapszintű vizsgálat klinikai vizsgálatból, EKG-ból, vérvizsgálati elemzésből (beleértve az N-terminális pro-agy natriuretikus peptidet is), átfogó 2D és 3D ECHO-ból, terheléses stressztesztből (CPET lehetőleg) és CMR-ből áll.

A CMR-eredetű RF >35% vagy RV >45 ml és LV EDVI >125 ml/m2 betegeket 1:1 arányban randomizálják a korai műtét (A csoport) vagy az éber várakozás (B csoport) között. Azok a betegek, akik nem teljesítik ezeket a CMR-kritériumokat, belépnek a regiszterbe (C csoport).

Az A csoportba tartozó betegek aortabillentyű műtéten esnek át a randomizálást követő 3 hónapon belül. Nyomon követésük ismételt CMR-vizsgálatból és spiroergometriából áll majd 12 hónappal a felvétel után. A rendszeres nyomon követés 6 havonta történik, beleértve a klinikai vizsgálatot, a 2D és 3D ECHO-t és a vérvizsgálatokat. Azok a betegek, akik elutasítják a korai műtéti kezelést, átsorolhatók a B csoportba, de a teljes szám nem haladhatja meg az adott központban beíratott betegek teljes számának 6%-át. Az eredményeket statisztikailag teszteljük mind a kezelési szándék, mind a kezelés szempontjából.

A B és C csoportba tartozó betegeket 6 havonta felülvizsgálják, beleértve a klinikai vizsgálatot, a 2D és 3D ECHO-t és a vérvizsgálatokat. A felvétel után 12 hónappal ismételt CMR-vizsgálatot és spiroergometriát végeznek. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat éber várakozási ideje alatt a jelenlegi irányelvek szerint aortabillentyű-műtét javallata alakul ki, az indikáció kezdetétől számított 3 hónapon belül aortabillentyű műtéten esik át.