Ранняя операция на аортальном клапане в сравнении со стратегией бдительного ожидания при тяжелой бессимптомной аортальной регургитации (ELEANOR)

Введение:

Аортальная недостаточность (АР) является третьим наиболее частым клапанным пороком сердца в западных странах, поражающим относительно молодых пациентов, в основном мужчин. Дегенеративный процесс на трехстворчатом аортальном клапане является основной причиной АР, за которым следует врожденный порок клапана, обычно двустворчатый аортальный клапан. Высокая распространенность двустворчатого аортального клапана в общей популяции, которая часто связана с дилатацией аорты, еще одной важной причиной АР, может объяснить необычное распространение выраженного АР, главным образом, среди мужчин в среднем 5-го десятилетия жизни. Инфекционный или ревматический эндокардит и расслоение аорты являются менее частыми причинами АР.

Гемодинамически значимая АР приводит к перегрузке левого желудочка (ЛЖ) объемом и давлением. Выраженная дилатация ЛЖ и умеренная гипертрофия ЛЖ являются основными компенсаторными механизмами, которые помогают поддерживать сердечный выброс и снижают повышенную нагрузку на стенку ЛЖ. Удвоение размера кардиомиоцитов сопровождается увеличением внеклеточного объема, в том числе умножением коллагеновых волокон и увеличением объема неколлагенового внеклеточного матрикса. Нелеченная тяжелая АР приводит к выраженному ремоделированию ЛЖ и дисфункции ЛЖ, вызывая развитие сердечной недостаточности.

Единственным подходящим методом лечения хронического гемодинамически значимого АР является хирургическое вмешательство на аортальном клапане. Показания к хирургическому лечению АР обобщены в Рекомендациях ESC/EATS 2021 г. по лечению клапанных пороков. Показания класса I к операции на аортальном клапане основаны на наличии симптомов сердечной недостаточности (одышка при физической нагрузке, стеснение в груди) и/или наличии выраженного ремоделирования ЛЖ (фракция выброса ЛЖ ≤50% или конечно-систолический диаметр ЛЖ (КСД) >50). мм или индекс ЭСР ЛЖ >25 мм/м2 у пациентов с малыми размерами тела). Появляется все больше данных о том, что у пациентов, перенесших операцию на такой поздней стадии заболевания, уже имеется необратимое повреждение миокарда. Имеются также данные о том, что хирургический риск в относительно более молодой популяции с низким уровнем риска снизился благодаря новым хирургическим методам и периоперационному уходу, включая операции с сохранением аортального клапана с задокументированными превосходными долгосрочными эффектами. Учитывая эти факты, может быть целесообразным смещение хирургического лечения в сторону более ранней стадии заболевания.

Имеющиеся данные, в том числе наше исследование, свидетельствуют о более высокой клинической точности количественной оценки АР, полученной с помощью сердечного магнитного резонанса (CMR), по сравнению с интегративным подходом, основанным на рекомендациях по эхокардиографии (ECHO) (12-14). Тяжелая АР, определяемая как фракция регургитации (RF) >33% и/или объем регургитации (RV) >44 мл с дилатацией LV, определяемая как индекс конечно-диастолического объема LV (LVEDVI) >123 мл/м2, представляет собой наиболее точный маркер раннего заболевания. прогрессирование требует хирургического вмешательства в среднем 399 (IQR 209) дней (неопубликованные данные).

Гипотеза проекта:

1. Исследователи предполагают, что раннее хирургическое лечение у пациентов с низким операционным риском и тяжелым АР по оценке МРТ будет не менее эффективной, безопасной процедурой с низкой частотой ранних и поздних перипроцедурных осложнений.
2. Исследователи предполагают, что раннее хирургическое лечение приведет к раннему обратному ремоделированию ЛЖ, что приведет к полной нормализации структуры и функции ЛЖ.
3. Исследователи предполагают, что раннее хирургическое лечение приведет к раннему улучшению качества жизни и физической активности у большинства пациентов.
4. Исследователи предполагают, что раннее хирургическое лечение приведет к улучшению отдаленной смертности и заболеваемости пациентов.

План проэкта:

1. Все последующие пациенты, направленные в участвующий центр по поводу гемодинамически значимого хронического АР, будут подвергаться скринингу. Пациентам с АР 3 и 4 степени, не имеющим показаний к операции на аортальном клапане в соответствии с текущими рекомендациями и отвечающим критериям включения и исключения, будет предложено принять участие в исследовании.
2. Все пациенты будут проходить МРТ на исходном уровне и через 12 месяцев, включая Т1-картирование, визуализацию с контрастным усилением и измерение последовательности кровотока в синотубулярном соединении в соответствии с протоколом исследования в конкретном центре. Все исследования CMR будут анонимизированы и переданы в цифровом виде в CoreLab, расположенную в Университетской клинике Градец Кралове. Автономный анализ будет состоять из расчета объемов левого и правого желудочков, массы и фракции выброса. AR будет количественно оцениваться с использованием измерения последовательности потока в синотубулярном соединении. Будет применена поправка на ток Эдди. Собственное время релаксации Т1 будет измеряться в межжелудочковой перегородке.
3. Все пациенты будут проходить комплексное двухмерное (2D) и трехмерное (3D) ЭХО на исходном уровне и каждые шесть месяцев наблюдения в каждом участвующем центре. Эхокардиография будет выполняться с использованием Vivid 7, Vivid E9 и Vivid E95 (GE Healthcare, Хортен, Норвегия) для проведения расширенного анализа. Автономный анализ будет включать объем левого желудочка, массу, фракцию выброса и расчет глобальной продольной деформации. Аортальная регургитация будет количественно оцениваться с использованием общепринятого интегративного подхода. По возможности измеряют площадь контрактной вены. Кроме того, исходные изображения и изображения, полученные через 12 месяцев, будут централизованно анализироваться одним оператором (Центр сердечно-сосудистых заболеваний, Алст, Бельгия).
4. Все пациенты будут проходить электрокардиографию (ЭКГ) в 12 отведениях и анализ образцов крови на исходном уровне и каждые шесть месяцев последующего наблюдения в каждом участвующем центре. Один образец крови (сыворотка и плазма) будет храниться в замороженном виде при температуре -80°С для дальнейшего анализа.
5. Все пациенты будут проходить стресс-тест с физической нагрузкой - спироэргометрию (CPET) - в начале исследования и через 12 месяцев в каждом участвующем центре. CPET будет использоваться для подтверждения бессимптомного статуса и оценки изменений в физической нагрузке во время последующего наблюдения.
6. Все пациенты будут заполнять анкету (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) на исходном уровне и через 12 месяцев после рандомизации.

6. Рандомизация будет проводиться на компьютере с использованием ковариативного адаптивного метода рандомизации для достижения сбалансированного распределения обеих групп пациентов между участвующими центрами, возрастом и полом.

7. Операция на аортальном клапане будет выполняться в каждом участвующем центре опытным хирургом, который является членом исследовательской группы. Тип операции будет основан на «современном» подходе и местном опыте с предпочтением клапансохраняющей хирургии или операции Росса у тщательно отобранных пациентов. Чреспищеводная ЭХО будет выполняться у всех пациентов для оценки морфологии клапана и пригодности для клапаносохраняющей операции. Операция будет назначена в течение 3 месяцев после рандомизации для ранней операции. Пациенты в экспериментальной группе наблюдения и ожидания будут подвергаться хирургическому лечению в соответствии с текущими рекомендациями по прогрессированию заболевания во время последующего наблюдения.

Методы:

Дизайн Исследование будет проспективным, рандомизированным и многоцентровым, включая международное сотрудничество. Данные визуализации будут проанализированы в CoreLab, расположенной в Чешской Республике для данных CMR (Факультетская больница Градец Кралове) и в Бельгии для данных ECHO (Сердечно-сосудистый центр Алст).

Пациенты Пациенты с хроническим АР 3 и 4 степени без показаний к хирургическому лечению в соответствии с действующими рекомендациями будут включены в исследование после подписания информированного согласия. Базовое обследование состоит из клинического осмотра, ЭКГ, анализа крови (включая N-концевой промозговой натрийуретический пептид), комплексного 2D и 3D ЭХО, теста с физической нагрузкой (предпочтительно КПНТ) и МРТ.

Пациенты с RF >35% или RV >45 мл и EDVI LV >125 мл/м2 будут рандомизированы в соотношении 1:1 между ранним хирургическим вмешательством (группа A) или выжидательным наблюдением (группа B). Пациенты, не соответствующие этим критериям CMR, будут включены в реестр (группа C).

Пациентам в группе А будет проведена операция на аортальном клапане в течение 3 месяцев после рандомизации. Их последующее наблюдение будет состоять из повторной МРТ и спироэргометрии через 12 месяцев после зачисления. Регулярное последующее наблюдение будет проводиться каждые 6 месяцев, включая клиническое обследование, 2D и 3D ЭХО и анализы крови. Пациенты, которые откажутся от раннего хирургического лечения, могут быть переведены в группу B, но общее количество не должно превышать 6% от общего числа пациентов, зарегистрированных в конкретном центре. Результаты будут статистически проверены как для намерения лечить, так и для лечения.

Пациентов в группах B и C будут осматривать каждые 6 месяцев, включая клиническое обследование, 2D и 3D ЭХО и анализы крови. Повторное исследование CMR и спироэргометрия будут выполнены через 12 месяцев после зачисления. Пациентам, у которых появятся показания к хирургическому вмешательству на аортальном клапане в соответствии с текущими рекомендациями в течение периода выжидательного ожидания исследования, будет проведена операция на аортальном клапане в течение 3 месяцев после появления показаний.