Cirurgia valvular aórtica precoce versus estratégia de espera vigilante na regurgitação aórtica assintomática grave (ELEANOR)

Introdução:

A regurgitação aórtica (RA) é a terceira valvopatia mais frequente nos países ocidentais, afetando pacientes bastante jovens, principalmente homens. O processo degenerativo da valva aórtica trifolheto é a principal causa de RA, seguido por valvopatia congênita, tipicamente valva aórtica bicúspide. A alta prevalência de valva aórtica bicúspide na população em geral, frequentemente associada à dilatação aórtica, outra importante causa de RA, pode explicar a distribuição incomum de RA significativa principalmente entre a população masculina em média na 5ª década. Endocardite infecciosa ou reumática e dissecção aórtica são causas menos frequentes de RA.

A RA hemodinamicamente significativa leva à sobrecarga de volume e pressão do ventrículo esquerdo (VE). A dilatação grave do VE e a hipertrofia moderada do VE são os principais mecanismos compensatórios que ajudam a manter o débito cardíaco e a aliviar o aumento do estresse da parede do VE. A duplicação do tamanho dos cardiomiócitos é acompanhada por um aumento do volume extracelular, incluindo a multiplicação das fibras colágenas e o aumento do volume da matriz extracelular não colágena. A RA grave não tratada leva à remodelação avançada do VE e à disfunção do VE, causando o desenvolvimento de insuficiência cardíaca.

O único tratamento adequado para RA crônica hemodinamicamente significativa é a cirurgia da válvula aórtica. As indicações para tratamento cirúrgico de AR estão resumidas nas Diretrizes ESC/EATS 2021 para o manejo da doença valvular. As indicações de Classe I de cirurgia da válvula aórtica são baseadas na presença de sintomas de insuficiência cardíaca (dispneia de esforço, aperto no peito) e/ou presença de remodelação grave do VE (fração de ejeção do VE ≤ 50% ou diâmetro sistólico final do VE (ESD) > 50 mm ou LV ESD Index >25 mm/m2 em pacientes com tamanho corporal pequeno). Há evidências crescentes de que pacientes submetidos à cirurgia em um estágio tão avançado da doença já apresentam dano miocárdico irreversível. Também há evidências de que o risco cirúrgico em uma população relativamente mais jovem e de baixo risco diminuiu com novas técnicas cirúrgicas e cuidados perioperatórios, incluindo cirurgia poupadora da válvula aórtica com excelentes efeitos documentados em longo prazo. Diante desses fatos, pode ser razoável deslocar o tratamento cirúrgico para um estágio mais precoce da doença.

As evidências disponíveis, incluindo nosso estudo, sugerem maior precisão clínica da quantificação de AR derivada da ressonância magnética cardíaca (RMC) do que a abordagem ecocardiográfica baseada em diretrizes (ECO) Integrativa (12-14). RA grave definida como fração de regurgitação (FR) >33% e/ou volume regurgitante (VR) >44 ml com dilatação do VE definida como índice de volume diastólico final do VE (LVEDVI) >123 ml/m2 apresenta o marcador mais preciso da doença inicial progressão requerendo cirurgia em mediana de 399 (IQR 209) dias (dados não publicados).

Hipótese do Projeto:

1. Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento cirúrgico precoce em pacientes com baixo risco cirúrgico e RA grave de acordo com a avaliação da RMC será um procedimento não inferior e seguro, com baixa incidência de complicações periprocedimento precoces e tardias.
2. Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento cirúrgico precoce levará à remodelação reversa precoce do VE, levando à normalização completa da estrutura e função do VE.
3. Os pesquisadores levantam a hipótese de que o tratamento cirúrgico precoce levará a uma melhora precoce na qualidade de vida e no desempenho do exercício na maioria dos pacientes.
4. Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento cirúrgico precoce levará à melhora na mortalidade e morbidade a longo prazo dos pacientes

Plano de projeto:

1. Todos os pacientes consecutivos encaminhados ao centro participante para uma RA crônica hemodinamicamente significativa serão rastreados. Pacientes com RA grau 3 e grau 4 sem indicação para cirurgia da valva aórtica conforme Diretrizes vigentes e que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão serão convidados a participar do estudo.
2. Todos os pacientes serão submetidos a RMC no início e após 12 meses, incluindo mapeamento T1, imagens com contraste e medição da sequência de fluxo na junção sinotubular de acordo com o protocolo de estudo em um determinado centro. Todos os estudos de CMR serão anonimizados e transferidos digitalmente para o CoreLab baseado no University Hospital Hradec Králové. A análise off-line consistirá no cálculo dos volumes ventriculares esquerdo e direito, massa e fração de ejeção. O AR será quantificado utilizando a medição da sequência de fluxo na junção sinotubular. Uma correção para a corrente parasita será aplicada. O tempo de relaxamento T1 nativo será medido no septo medioventricular.
3. Todos os pacientes serão submetidos a um ECO abrangente bidimensional (2D) e tridimensional (3D) no início do estudo e a cada seis meses de acompanhamento em cada centro participante. A ecocardiografia será realizada usando Vivid 7, Vivid E9 e Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Noruega) para permitir uma análise avançada. A análise off-line incluirá o volume ventricular esquerdo, massa, fração de ejeção e cálculo de deformação longitudinal global. A regurgitação aórtica será quantificada utilizando uma abordagem Integrativa amplamente aceita. A área de vena contracta será medida sempre que possível. Além disso, as imagens iniciais e de 12 meses serão analisadas centralmente por um operador (Centro Cardiovascular, Aalst, Bélgica).
4. Todos os pacientes serão submetidos a eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) e análise de amostras de sangue no início e a cada seis meses de acompanhamento em cada centro participante. Uma amostra de sangue (soro e plasma) será armazenada congelada a -80 C° para posterior análise.
5. Todos os pacientes serão submetidos a um teste de esforço - espiroergometria (CPET) - no início do estudo e um acompanhamento de 12 meses em cada centro participante. O TCPE será usado para validar o estado assintomático e para avaliar as mudanças no desempenho do exercício durante o acompanhamento.
6. Todos os pacientes preencherão o questionário (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) no início e 12 meses após a randomização.

6. A randomização será baseada em computador, utilizando o método de randomização adaptativa covariável para obter uma distribuição equilibrada de ambos os grupos de pacientes entre os centros participantes, idade e sexo.

7. A cirurgia da válvula aórtica será realizada em cada centro participante por um cirurgião experiente que seja membro da equipe do estudo. O tipo de cirurgia será baseado em uma abordagem "estado da arte" e experiência local, com preferência para cirurgia poupadora de válvula ou procedimento de Ross em pacientes cuidadosamente selecionados. ECO transesofágico será realizado em todos os pacientes para avaliar a morfologia da válvula e adequação para cirurgia de preservação da válvula. A cirurgia será agendada dentro de 3 meses após a randomização para cirurgia precoce. Os pacientes no braço do estudo do grupo de espera vigilante serão submetidos a tratamento cirúrgico de acordo com as Diretrizes atuais para a progressão da doença durante o acompanhamento do estudo.

Métodos:

Desenho O estudo será prospectivo, randomizado e multicêntrico, incluindo colaboração internacional. Os dados de imagem serão analisados ​​em um CoreLab baseado na República Tcheca para dados de RMC (Faculty Hospital Hradec Králové) e na Bélgica para dados de ECHO (Cardiovascular Center Aalst).

Pacientes Pacientes com RA crônica grau 3 e grau 4 sem indicação de tratamento cirúrgico de acordo com as Diretrizes atuais serão incluídos no estudo após a assinatura do consentimento informado. O exame inicial consiste em um exame clínico, ECG, análise de exame de sangue (incluindo peptídeo natriurético cerebral N-terminal), um ECO 2D e 3D abrangente, teste de esforço físico (CPET preferencialmente) e RMC.

Pacientes com FR derivado de CMR >35% ou VR >45 ml e VE EDVI >125 mL/m2 serão randomizados em uma proporção de 1:1 entre cirurgia precoce (Grupo A) ou espera vigilante (Grupo B). Os pacientes que não atenderem a esses critérios de CMR entrarão no registro (Grupo C).

Os pacientes do Grupo A serão submetidos à cirurgia da válvula aórtica dentro de 3 meses após a randomização. Seu acompanhamento consistirá em uma repetição de CMR e espiroergometria 12 meses após a inscrição. O acompanhamento regular será a cada 6 meses, incluindo exame clínico, ECO 2D e 3D e exames de sangue. Os pacientes que recusarem o tratamento cirúrgico precoce podem ser transferidos para o Grupo B, mas o número total não deve exceder 6% do número total de pacientes inscritos em um determinado centro. Os resultados serão testados estatisticamente para intenção de tratar e como tratado.

Os pacientes dos Grupos B e C serão revisados ​​a cada 6 meses, incluindo exame clínico, ECO 2D e 3D e exames de sangue. Um estudo repetido de CMR e espiroergometria será realizado 12 meses após a inscrição. Os pacientes que desenvolverem uma indicação para cirurgia de válvula aórtica de acordo com as Diretrizes atuais durante o período de espera vigilante do estudo serão submetidos a cirurgia de válvula aórtica dentro de 3 meses após o início da indicação.