Tidig aortaklaffkirurgi kontra vaksam väntanstrategi vid svår asymtomatisk aorta-uppstötning (ELEANOR)

Introduktion:

Aortauppstötningar (AR) är den tredje vanligaste hjärtklaffsjukdomen i västerländska länder som drabbar ganska unga patienter, mestadels män. Den degenerativa processen på aortaklaffen med tre blad är den främsta orsaken till AR, följt av en medfödd klaffsjukdom, vanligtvis bikuspidal aortaklaff. Den höga förekomsten av bikuspidal aortaklaff i den allmänna befolkningen som ofta är förknippad med aortadilatation, en annan viktig orsak till AR, kan förklara den ovanliga fördelningen av signifikant AR främst bland befolkningen av män under deras genomsnittliga femte decennium. Infektiös eller reumatisk endokardit och aortadissektion är mindre vanliga orsaker till AR.

Hemodynamiskt signifikant AR leder till volym- och trycköverbelastning av vänster ventrikel (LV). Allvarlig LV-dilatation och måttlig LV-hypertrofi är de huvudsakliga kompensatoriska mekanismerna som hjälper till att upprätthålla hjärtminutvolymen och lindra den ökade LV-väggsspänningen. Fördubbling av kardiomyocytstorleken åtföljs av en ökning av extracellulär volym, inklusive multiplicering av kollagenfibrer och ökning av volymen av den extracellulära matrisen som inte är kollagen. Obehandlad svår AR leder till avancerad LV-ombyggnad och LV-dysfunktion som orsakar utveckling av hjärtsvikt.

Den enda lämpliga behandlingen för kronisk hemodynamiskt signifikant AR är aortaklaffkirurgi. Indikationerna för AR kirurgisk behandling sammanfattas i 2021 ESC/EATS riktlinjer för hantering av klaffsjukdomen. Klass I-indikationer för aortaklaffkirurgi är baserade på förekomsten av symtom på hjärtsvikt (ansträngningsdyspné, tryck över bröstet) och/eller närvaro av allvarlig LV-remodellering (LV ejektionsfraktion ≤50 % eller LV end-systolisk diameter (ESD) >50 mm eller LV ESD Index >25 mm/m2 hos patienter med liten kroppsstorlek). Det finns allt fler bevis för att patienter som genomgår operation i ett så långt framskridet stadium av sjukdomen redan har irreversibla myokardskador. Det finns också bevis för att kirurgisk risk i en relativt yngre och lågriskpopulation har minskat med nya kirurgiska tekniker och perioperativ vård, inklusive aortaklaffsparande kirurgi med dokumenterade utmärkta långtidseffekter. När det gäller dessa fakta kan det vara rimligt att flytta den kirurgiska behandlingen mot ett tidigare stadium av sjukdomen.

Tillgängliga bevis, inklusive vår studie, tyder på högre klinisk noggrannhet för hjärtmagnetisk resonans (CMR)-härledd AR-kvantifiering än den för den vägledningsbaserade ekokardiografiska (ECHO) Integrative metoden (12-14). Svår AR definierad som uppstötningsfraktion (RF) >33 % och/eller uppstötningsvolym (RV) >44 ml med LV-dilatation definierad som LV-end-diastoliskt volymindex (LVEDVI) >123 ml/m2 är den mest exakta markören för tidig sjukdom progression som kräver operation inom medianvärdet 399 (IQR 209) dagar (opublicerade data).

Projekthypotes:

1. Utredarna antar att tidig kirurgisk behandling av patienter med låg kirurgisk risk och svår AR enligt CMR-bedömning kommer att vara en icke-sämre, säker procedur med låg förekomst av tidiga och sena periprocedurella komplikationer.
2. Utredarna antar att tidig kirurgisk behandling kommer att leda till tidig omvänd ombyggnad av LV, vilket leder till fullständig normalisering av LV-struktur och funktion.
3. Utredarna antar att tidig kirurgisk behandling kommer att leda till tidig förbättring av livskvalitet och träningsprestanda hos de flesta patienter.
4. Utredarna antar att tidig kirurgisk behandling kommer att leda till en förbättring av långvarig dödlighet och sjuklighet hos patienter

Projekt plan:

1. Alla på varandra följande patienter som remitteras till det deltagande centret för en hemodynamiskt signifikant kronisk AR kommer att screenas. Patienter med AR grad 3 och grad 4 utan indikation för aortaklaffkirurgi enligt gällande riktlinjer och som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterierna kommer att erbjudas att delta i studien.
2. Alla patienter kommer att genomgå CMR vid baslinjen och efter 12 månader, inklusive T1-kartläggning, kontrastförstärkt avbildning och mätning av flödessekvens vid sinotubular junction enligt studieprotokoll i ett särskilt centrum. Alla CMR-studier kommer att anonymiseras och digitalt överföras till CoreLab baserat på Universitetssjukhuset Hradec Králové. Off-line analysen kommer att bestå av vänster och höger ventrikulära volymer, massa och ejektionsfraktionsberäkning. AR kommer att kvantifieras med användning av flödessekvensmätning vid sinotubular junction. En korrigering för Eddys ström kommer att tillämpas. Nativ T1-relaxationstid kommer att mätas i mittventrikulära septum.
3. Alla patienter kommer att genomgå en omfattande 2-dimensionell (2D) och 3-dimensionell (3D) ECHO vid baslinjen och var sjätte månads uppföljning i varje deltagande centrum. Ekokardiografi kommer att utföras med Vivid 7, Vivid E9 och Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Norge) för att möjliggöra avancerad analys. Off-line-analysen kommer att inkludera den vänstra kammarens volym, massa, ejektionsfraktion och global longitudinell töjningsberäkning. Aortauppstötningar kommer att kvantifieras med hjälp av en allmänt accepterad integrativ metod. Vena contracta area kommer att mätas när så är möjligt. Dessutom kommer baslinje- och 12-månadersbilder att analyseras centralt av en operatör (Cardiovascular Center, Aalst, Belgien).
4. Alla patienter kommer att genomgå 12-avledningselektrokardiografi (EKG) och blodprovsanalys vid baslinjen och var sjätte månads uppföljning i varje deltagande centrum. Ett blodprov (serum och plasma) kommer att förvaras fryst vid -80 C° för vidare analys.
5. Alla patienter kommer att genomgå ett ansträngningstest - spiroergometri (CPET) - vid baslinjen och en 12-månaders uppföljning i varje deltagande centrum. CPET kommer att användas för att validera asymtomatisk status och för att bedöma förändringar i träningsprestanda under uppföljning.
6. Alla patienter kommer att fylla i frågeformuläret (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) vid baslinjen och 12 månader efter randomisering.

6. Randomisering kommer att vara datorbaserad, med användning av den kovariata adaptiva randomiseringsmetoden för att uppnå en balanserad fördelning av båda patientgrupperna mellan deltagande centra, ålder och kön.

7. Aortaklaffkirurgi kommer att utföras i varje deltagande center av en erfaren kirurg som är medlem i studieteamet. Typen av operation kommer att baseras på ett "state of art" tillvägagångssätt och lokal expertis med preferens för klaffsparande operation eller Ross-ingrepp hos noggrant utvalda patienter. Transesofageal ECHO kommer att utföras på alla patienter för att utvärdera klaffmorfologi och lämplighet för klaffsparande kirurgi. Operationen kommer att planeras inom 3 månader efter randomisering för tidig operation. Patienter i den vaksamma väntegruppens studiearm kommer att genomgå kirurgisk behandling i enlighet med gällande riktlinjer för sjukdomsprogression under studieuppföljningen.

Metoder:

Design Studien kommer att vara prospektiv, randomiserad och multicenter, inklusive internationellt samarbete. Avbildningsdata kommer att analyseras i ett CoreLab baserat i Tjeckien för CMR-data (Faculty Hospital Hradec Králové) och Belgien för ECHO-data (Cardiovascular Center Aalst).

Patienter Patienter med kronisk grad 3 och grad 4 AR utan indikation för kirurgisk behandling enligt gällande riktlinjer kommer att registreras i studien efter att ha undertecknat det informerade samtycket. Baslinjeundersökningen består av en klinisk undersökning, EKG, blodprovsanalys (inklusive N-terminal pro-brain natriuretisk peptid), ett omfattande 2D och 3D ECHO, träningsstresstest (helst CPET) och CMR.

Patienter med CMR-härledd RF >35 % eller RV >45 ml och LV EDVI >125 mL/m2 kommer att randomiseras i ett 1:1-förhållande mellan tidig operation (Grupp A) eller vaksam väntan (Grupp B). Patienter som inte uppfyller dessa CMR-kriterier kommer in i registret (Grupp C).

Patienter i grupp A kommer att genomgå en aortaklaffoperation inom 3 månader efter randomisering. Deras uppföljning kommer att bestå av en upprepad CMR och spiroergometri 12 månader efter inskrivningen. Den regelbundna uppföljningen kommer att vara var sjätte månad inklusive en klinisk undersökning, 2D och 3D ECHO och blodprov. Patienter som kommer att avböja tidig kirurgisk behandling kan omplaceras till grupp B, men det totala antalet får inte överstiga 6 % av det totala antalet inskrivna patienter i ett visst centrum. Resultaten kommer att testas statistiskt för både avsikt att behandla och som behandlat.

Patienter i grupp B och C kommer att granskas var sjätte månad, inklusive en klinisk undersökning, 2D och 3D ECHO och blodprov. En upprepad CMR-studie och spiroergometri kommer att utföras 12 månader efter inskrivningen. Patienter som utvecklar en indikation för aortaklaffkirurgi enligt gällande riktlinjer under studiens vakande vänteperiod kommer att genomgå en aortaklaffoperation inom 3 månader efter indikationens början.