重度の無症候性大動脈弁逆流における早期大動脈弁手術 vs 慎重な待機戦略 (ELEANOR)

序章：

大動脈弁逆流症 (AR) は、西側諸国で 3 番目に多い心臓弁膜症であり、かなり若い患者 (主に男性) に影響を与えています。 三葉大動脈弁の変性プロセスは、AR の主な原因であり、次に先天性弁疾患、通常は二尖大動脈弁が続きます。 ARのもう1つの重要な原因である大動脈拡張に頻繁に関連する一般集団における二尖弁大動脈弁の高い有病率は、主に平均50代の男性集団の間で有意なARの異常な分布を説明できます。 感染性またはリウマチ性心内膜炎および大動脈解離は、AR の理由としてはそれほど頻繁ではありません。

血行力学的に重要な AR は、左心室 (LV) の容量と圧力の過負荷につながります。 重度の左室拡張と中等度の左室肥大は、心拍出量を維持し、増加した左室壁のストレスを軽減するのに役立つ主な代償メカニズムです。 心筋細胞のサイズが 2 倍になると、コラーゲン線維の増殖や非コラーゲン細胞外マトリックスの体積の増加など、細胞外体積の増加が伴います。 未治療の重度のARは、心不全の発症を引き起こす高度な左室リモデリングおよび左室機能障害につながります。

慢性的な血行力学的に重要な AR の唯一の適切な治療法は、大動脈弁手術です。 AR 外科治療の適応は、弁膜症の管理のための 2021 ESC/EATS ガイドラインにまとめられています。 大動脈弁手術のクラス I 適応症は、心不全の症状 (労作性呼吸困難、胸部圧迫感) の存在および/または重度の左室リモデリング (左室駆出率 ≤50% または左室収縮終期直径 (ESD) >50) の存在に基づいています。 mm または左室 ESD 指数 >25 mm/m2 の体格の患者)。 このような疾患の進行した段階で手術を受ける患者は、すでに不可逆的な心筋損傷を負っているという証拠が増えています。 また、比較的若年で低リスクの集団における外科的リスクが、優れた長期的効果が実証されている大動脈弁温存手術などの新しい外科的技術と周術期ケアによって減少したという証拠もあります。 これらの事実に関して、外科的治療を病気の初期段階にシフトすることは合理的かもしれません.

私たちの研究を含む利用可能な証拠は、心臓磁気共鳴 (CMR) 由来の AR 定量化の臨床精度が、ガイドラインに基づく心エコー (ECHO) 統合アプローチよりも高いことを示唆しています (12-14)。 逆流率 (RF) > 33% および/または逆流容積 (RV) > 44 ml として定義される重度の AR、および左室拡張末期容積指数 (LVEDVI) > 123 ml/m2 として定義される左室拡張は、早期疾患の最も正確なマーカーを提示する中央値399（IQR 209）日で手術を必要とする進行（未発表データ）。

プロジェクトの仮説:

1. 研究者らは、手術リスクが低く、CMR評価による重度のARを有する患者における早期の外科的治療は、早期および後期の周術期合併症の発生率が低く、劣っていない安全な処置であると仮定しています。
2. 研究者らは、早期の外科的治療が早期の左室逆リモデリングにつながり、左室の構造と機能の完全な正常化につながるという仮説を立てています。
3. 研究者らは、早期の外科的治療が、ほとんどの患者の生活の質と運動能力の早期改善につながるという仮説を立てています。
4. 研究者らは、早期の外科的治療が患者の長期的な死亡率と罹患率の改善につながるという仮説を立てています。

プロジェクト計画：

1. 血行力学的に重要な慢性ARのために参加センターに紹介されたすべての連続した患者がスクリーニングされます。 現在のガイドラインに従って大動脈弁手術の適応がないARグレード3およびグレード4の患者で、包含および除外基準に準拠している患者は、研究への参加が提案されます。
2. すべての患者は、ベースライン時および 12 か月後に CMR を受けます。これには、特定のセンターでの研究プロトコルに従って、T1 マッピング、造影画像、洞管接合部でのフロー シーケンス測定が含まれます。 すべての CMR 研究は匿名化され、フラデツ クラロヴェ大学病院に拠点を置く CoreLab にデジタル転送されます。 オフライン分析は、左右の心室容積、質量および駆出率の計算で構成されます。 ARは、洞管接合部でのフローシーケンス測定を利用して定量化されます。 Eddy's Current の補正が適用されます。 自然の T1 緩和時間は、心室中隔で測定されます。
3. すべての患者は、ベースライン時および各参加センターでのフォローアップの6か月ごとに包括的な2次元（2D）および3次元（3D）ECHOを受けます。 心エコー検査は、高度な分析を可能にするために、Vivid 7、Vivid E9、および Vivid E95 (GE Healthcare、Horten、Norway) を使用して実行されます。 オフライン解析には、左心室容積、質量、駆出率、および全体的な縦ひずみの計算が含まれます。 大動脈弁逆流は、広く受け入れられている統合アプローチを利用して定量化されます。 可能な限り縮流面積を測定します。 さらに、ベースラインと 12 か月の画像は、1 人のオペレーター (心血管センター、アールスト、ベルギー) によって集中的に分析されます。
4. すべての患者は、参加している各センターで、ベースライン時およびフォローアップの 6 か月ごとに 12 誘導心電図検査 (ECG) および血液サンプル分析を受けます。 1 つの血液サンプル (血清および血漿) は、さらなる分析のために -80 C° で凍結保存されます。
5. すべての患者は、ベースラインで運動負荷試験（スピロエルゴメトリー（CPET））を受け、各参加センターで12か月の追跡調査を受けます。 CPET は、無症候性ステータスを検証し、フォローアップ中の運動パフォーマンスの変化を評価するために使用されます。
6. すべての患者は、ベースライン時および無作為化の12か月後にアンケート（RAND 36-Item Health Survey 1.0アンケート項目）に記入します。

6. 無作為化はコンピューターベースで、共変量適応無作為化法を利用して、参加施設、年齢、性別の間で両方の患者グループのバランスの取れた分布を実現します。

7.大動脈弁手術は、各参加センターで、研究チームのメンバーである経験豊富な外科医によって行われます。 手術の種類は、「最先端」のアプローチと地元の専門知識に基づいており、慎重に選択された患者では弁温存手術またはロス手術が優先されます。 経食道ECHOは、弁の形態と弁温存手術の適合性を評価するために、すべての患者で実施されます。 手術は、早期手術のための無作為化後 3 か月以内に予定されます。 注意深い待機グループ研究群の患者は、研究フォローアップ中の疾患の進行に関する現在のガイドラインに同意して外科的治療を受けます。

方法:

設計 この研究は、国際共同研究を含む前向き、無作為、多施設で行われます。 画像データは、CMR データについてはチェコ共和国 (Faculty Hospital Hradec Králové)、ECHO データについてはベルギー (心臓血管センター Aalst) を拠点とする CoreLab で分析されます。

患者 現在のガイドラインに従って外科的治療の適応がない慢性グレード3およびグレード4のARの患者は、インフォームドコンセントに署名した後、研究に登録されます。 ベースライン検査は、臨床検査、ECG、血液検査分析（N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドを含む）、包括的な2Dおよび3D ECHO、運動負荷試験（できればCPET）、およびCMRで構成されています。

CMR 由来の RF >35% または RV >45 ml および LV EDVI >125 mL/m2 の患者は、早期手術 (グループ A) または経過観察 (グループ B) の間で 1:1 の比率で無作為化されます。 これらの CMR 基準を満たさない患者は、レジストリに登録されます (グループ C)。

グループAの患者は、無作為化後3か月以内に大動脈弁手術を受けます。 彼らのフォローアップは、登録から12か月後にCMRとスパイロエルゴメトリーを繰り返すことで構成されます。 定期的なフォローアップは、臨床検査、2Dおよび3D ECHO、および血液検査を含む6か月ごとになります。 早期の外科的治療を辞退する患者は、グループ B に再割り当てされる場合がありますが、合計数は、特定のセンターに登録されている患者の合計数の 6% を超えてはなりません。 結果は、治療の意図と治療の両方について統計的にテストされます。

グループ B および C の患者は、臨床検査、2D および 3D ECHO、血液検査を含む 6 か月ごとに評価されます。 繰り返しCMR研究とスパイロエルゴメトリーは、登録から12か月後に実施されます。 研究の注意深い待機期間中に現在のガイドラインに従って大動脈弁手術の適応症を発症した患者は、適応症の発症後3か月以内に大動脈弁手術を受けます。