Frühe Aortenklappenoperation versus Strategie des wachsamen Wartens bei schwerer asymptomatischer Aorteninsuffizienz (ELEANOR)

Einführung:

Die Aorteninsuffizienz (AR) ist die dritthäufigste Herzklappenerkrankung in den westlichen Ländern und betrifft eher junge Patienten, meist Männer. Der degenerative Prozess an der dreiblättrigen Aortenklappe ist die Hauptursache für AR, gefolgt von einer angeborenen Klappenerkrankung, typischerweise einer zweispitzigen Aortenklappe. Die hohe Prävalenz der bikuspiden Aortenklappe in der Allgemeinbevölkerung, die häufig mit einer Aortendilatation einhergeht, einer weiteren wichtigen Ursache von AR, kann die ungewöhnliche Verteilung einer signifikanten AR hauptsächlich unter der Bevölkerung von Männern im durchschnittlichen 5. Lebensjahrzehnt erklären. Infektiöse oder rheumatische Endokarditis und Aortendissektion sind weniger häufige Gründe für eine AR.

Eine hämodynamisch signifikante AR führt zu einer Volumen- und Drucküberlastung des linken Ventrikels (LV). Schwere LV-Dilatation und moderate LV-Hypertrophie sind die wichtigsten Kompensationsmechanismen, die dazu beitragen, das Herzzeitvolumen aufrechtzuerhalten und die erhöhte LV-Wandbelastung zu verringern. Die Verdoppelung der Kardiomyozytengröße wird von einer Zunahme des extrazellulären Volumens begleitet, einschließlich einer Vermehrung von Kollagenfasern und einer Erhöhung des Volumens der extrazellulären Nicht-Kollagen-Matrix. Unbehandelte schwere AR führt zu fortgeschrittenem LV-Remodeling und LV-Dysfunktion, was zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz führt.

Die einzige geeignete Behandlung für chronisch hämodynamisch signifikante AR ist die Aortenklappenoperation. Die Indikationen für eine AR-chirurgische Behandlung sind in den ESC/EATS-Leitlinien 2021 für das Management der Herzklappenerkrankung zusammengefasst. Klasse-I-Indikationen für eine Aortenklappenoperation basieren auf dem Vorhandensein von Symptomen einer Herzinsuffizienz (Belastungsdyspnoe, Engegefühl in der Brust) und/oder dem Vorhandensein eines schweren LV-Remodelings (LV-Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder LV-endsystolischer Durchmesser (ESD) > 50). mm oder LV ESD Index >25 mm/m2 bei Patienten mit kleiner Körpergröße). Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Patienten, die sich in einem so fortgeschrittenen Krankheitsstadium einer Operation unterziehen, bereits irreversible Myokardschäden aufweisen. Es gibt auch Hinweise darauf, dass das chirurgische Risiko in einer relativ jüngeren und risikoarmen Population mit neuartigen chirurgischen Techniken und perioperativer Versorgung, einschließlich Aortenklappen-erhaltender Operationen mit dokumentierten hervorragenden Langzeiteffekten, gesunken ist. Angesichts dieser Tatsachen könnte es sinnvoll sein, die chirurgische Behandlung in ein früheres Krankheitsstadium zu verlagern.

Verfügbare Beweise, einschließlich unserer Studie, deuten auf eine höhere klinische Genauigkeit der kardialen Magnetresonanz (CMR)-abgeleiteten AR-Quantifizierung hin als die des leitlinienbasierten echokardiographischen (ECHO) integrativen Ansatzes (12-14). Schwere AR, definiert als Regurgitationsfraktion (RF) > 33 % und/oder Regurgitationsvolumen (RV) > 44 ml mit LV-Dilatation, definiert als enddiastolischer LV-Volumenindex (LVEDVI) > 123 ml/m2, stellen den genauesten Marker für eine frühe Erkrankung dar Progression mit Notwendigkeit einer Operation in einem Median von 399 (IQR 209) Tagen (unveröffentlichte Daten).

Projekthypothese:

1. Die Forscher gehen davon aus, dass eine frühzeitige chirurgische Behandlung bei Patienten mit niedrigem Operationsrisiko und schwerer AR gemäß CMR-Beurteilung ein nicht unterlegenes, sicheres Verfahren mit einer geringen Inzidenz früher und später periprozeduraler Komplikationen sein wird.
2. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass eine frühzeitige chirurgische Behandlung zu einem frühen LV Reverse Remodeling führen wird, was zu einer vollständigen Normalisierung der LV-Struktur und -Funktion führt.
3. Die Forscher gehen davon aus, dass eine frühzeitige chirurgische Behandlung bei den meisten Patienten zu einer frühzeitigen Verbesserung der Lebensqualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit führt.
4. Die Forscher gehen davon aus, dass eine frühzeitige chirurgische Behandlung zu einer Verbesserung der langfristigen Mortalität und Morbidität der Patienten führen wird

Projektplan:

1. Alle konsekutiven Patienten, die wegen einer hämodynamisch signifikanten chronischen AR an das teilnehmende Zentrum überwiesen werden, werden gescreent. Patienten mit AR Grad 3 und Grad 4 ohne Indikation für eine Aortenklappenoperation gemäß den aktuellen Leitlinien und die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, wird die Teilnahme an der Studie angeboten.
2. Alle Patienten werden zu Studienbeginn und nach 12 Monaten einer CMR unterzogen, einschließlich T1-Mapping, kontrastverstärkter Bildgebung und Messung der Flusssequenz am sinotubulären Übergang gemäß dem Studienprotokoll in einem bestimmten Zentrum. Alle CMR-Studien werden anonymisiert und digital an das CoreLab im Universitätskrankenhaus Hradec Králové übertragen. Die Offline-Analyse besteht aus der Berechnung der links- und rechtsventrikulären Volumina, der Masse und der Ejektionsfraktion. AR wird unter Verwendung von Flusssequenzmessungen an der Sinotubularverbindung quantifiziert. Eine Korrektur für Eddys Strom wird angewendet. Die native T1-Relaxationszeit wird im mittleren Ventrikelseptum gemessen.
3. Alle Patienten werden in jedem teilnehmenden Zentrum einem umfassenden 2-dimensionalen (2D) und 3-dimensionalen (3D) ECHO zu Studienbeginn und alle sechs Monate zur Nachsorge unterzogen. Die Echokardiographie wird mit Vivid 7, Vivid E9 und Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Norwegen) durchgeführt, um eine erweiterte Analyse zu ermöglichen. Die Offline-Analyse umfasst das linksventrikuläre Volumen, die Masse, die Ejektionsfraktion und die Berechnung der globalen Längsdehnung. Die Aorteninsuffizienz wird mithilfe eines weithin anerkannten integrativen Ansatzes quantifiziert. Der Bereich der Vena Contracta wird nach Möglichkeit gemessen. Darüber hinaus werden Ausgangs- und 12-Monats-Bilder zentral von einem Bediener analysiert (Kardiovaskuläres Zentrum, Aalst, Belgien).
4. Alle Patienten werden einer 12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG) und einer Blutprobenanalyse zu Studienbeginn und alle sechs Monate zur Nachsorge in jedem teilnehmenden Zentrum unterzogen. Eine Blutprobe (Serum und Plasma) wird zur weiteren Analyse bei -80 C° eingefroren aufbewahrt.
5. Alle Patienten werden zu Studienbeginn einem Belastungstest – Spiroergometrie (CPET) – und einer 12-monatigen Nachsorge in jedem teilnehmenden Zentrum unterzogen. CPET wird verwendet, um den asymptomatischen Status zu validieren und Veränderungen in der Trainingsleistung während der Nachsorge zu beurteilen.
6. Alle Patienten füllen den Fragebogen (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) zu Studienbeginn und 12 Monate nach der Randomisierung aus.

6. Die Randomisierung erfolgt computergestützt unter Verwendung der kovariaten adaptiven Randomisierungsmethode, um eine ausgewogene Verteilung beider Patientengruppen zwischen teilnehmenden Zentren, Alter und Geschlecht zu erreichen.

7. Aortenklappenoperationen werden in jedem teilnehmenden Zentrum von einem erfahrenen Chirurgen durchgeführt, der Mitglied des Studienteams ist. Die Art der Operation basiert auf einem „State of the Art“-Ansatz und lokalem Fachwissen, wobei bei sorgfältig ausgewählten Patienten die klappenerhaltende Operation oder das Ross-Verfahren bevorzugt werden. Bei allen Patienten wird ein transösophageales ECHO durchgeführt, um die Klappenmorphologie und die Eignung für eine klappenerhaltende Operation zu beurteilen. Die Operation wird innerhalb von 3 Monaten nach der Randomisierung für eine frühe Operation geplant. Patienten im Studienarm der beobachtenden Wartegruppe werden in Übereinstimmung mit den aktuellen Leitlinien für den Krankheitsverlauf während der Studiennachbeobachtung operiert.

Methoden:

Design Die Studie wird prospektiv, randomisiert und multizentrisch sein, einschließlich internationaler Zusammenarbeit. Bilddaten werden in einem CoreLab in der Tschechischen Republik für CMR-Daten (Fakultätskrankenhaus Hradec Králové) und Belgien für ECHO-Daten (Kardiovaskuläres Zentrum Aalst) analysiert.

Patienten Patienten mit chronischer AR Grad 3 und Grad 4 ohne Indikation für eine chirurgische Behandlung gemäß den aktuellen Leitlinien werden nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung in die Studie aufgenommen. Die Ausgangsuntersuchung besteht aus einer klinischen Untersuchung, einem EKG, einer Bluttestanalyse (einschließlich N-terminalem prohirnigem natriuretischem Peptid), einem umfassenden 2D- und 3D-ECHO, einem Belastungstest (vorzugsweise CPET) und CMR.

Patienten mit CMR-abgeleitetem RF > 35 % oder RV > 45 ml und LV EDVI > 125 ml/m2 werden in einem Verhältnis von 1:1 zwischen einer frühen Operation (Gruppe A) oder beobachtendem Abwarten (Gruppe B) randomisiert. Patienten, die diese CMR-Kriterien nicht erfüllen, werden in das Register aufgenommen (Gruppe C).

Patienten in Gruppe A werden innerhalb von 3 Monaten nach der Randomisierung einer Aortenklappenoperation unterzogen. Ihre Nachsorge besteht aus einer Wiederholung von CMR und Spiroergometrie 12 Monate nach der Einschreibung. Die regelmäßige Nachsorge findet alle 6 Monate statt, einschließlich einer klinischen Untersuchung, 2D- und 3D-ECHO und Blutuntersuchungen. Patienten, die eine frühzeitige chirurgische Behandlung ablehnen, können Gruppe B zugewiesen werden, aber die Gesamtzahl darf 6 % der Gesamtzahl der in einem bestimmten Zentrum eingeschriebenen Patienten nicht überschreiten. Die Ergebnisse werden sowohl auf Intention to Treat als auch auf As Treated statistisch getestet.

Patienten in den Gruppen B und C werden alle 6 Monate untersucht, einschließlich einer klinischen Untersuchung, 2D- und 3D-ECHO und Bluttests. Eine Wiederholungs-CMR-Studie und Spiroergometrie werden 12 Monate nach der Einschreibung durchgeführt. Patienten, die während der beobachtenden Wartezeit der Studie eine Indikation für eine Aortenklappenoperation gemäß den aktuellen Leitlinien entwickeln, werden innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Indikation einer Aortenklappenoperation unterzogen.