Varhainen aorttaläppäleikkaus vs. tarkkaavainen odotusstrategia vaikeassa oireettomassa aortan regurgitaatiossa (ELEANOR)

Esittely:

Aortan regurgitaatio (AR) on länsimaiden kolmanneksi yleisin sydänläppäsairaus, joka vaikuttaa melko nuoriin potilaisiin, enimmäkseen miehiin. Trileaflet-aorttaläpän degeneratiivinen prosessi on AR:n pääasiallinen syy, jota seuraa synnynnäinen läppäsairaus, tyypillisesti kaksikulmainen aorttaläppä. Kaksikuumeisen aorttaläpän suuri esiintyvyys yleisessä populaatiossa, joka liittyy usein aortan laajentumiseen, joka on toinen tärkeä AR:n syy, voi selittää merkittävän AR:n epätavallisen jakautumisen pääasiassa miesten keskuudessa heidän keskimääräisellä 5. vuosikymmenellä. Infektiivinen tai reumaattinen endokardiitti ja aortan dissektio ovat harvinaisempia syitä AR:lle.

Hemodynaamisesti merkittävä AR johtaa vasemman kammion (LV) tilavuuden ja paineen ylikuormitukseen. Vakava LV-laajeneminen ja kohtalainen LV-hypertrofia ovat tärkeimmät kompensaatiomekanismit, jotka auttavat ylläpitämään sydämen minuuttitilavuutta ja lievittämään lisääntynyttä LV seinämän rasitusta. Kardiomyosyyttien koon kaksinkertaistamiseen liittyy solunulkoisen tilavuuden kasvu, mukaan lukien kollageenisäikeiden lisääntyminen ja ei-kollageenisen ekstrasellulaarisen matriisin tilavuuden lisääminen. Hoitamaton vakava AR johtaa pitkälle edenneeseen LV:n uusiutumiseen ja LV-toiminnan häiriöihin, mikä aiheuttaa sydämen vajaatoiminnan kehittymisen.

Ainoa sopiva hoito krooniseen hemodynaamisesti merkittävään AR:hen on aorttaläppäleikkaus. AR-kirurgisen hoidon käyttöaiheet on tiivistetty vuoden 2021 ESC/EATS-ohjeissa läppäsairauden hoitoon. Aorttaläppäleikkauksen luokan I indikaatiot perustuvat sydämen vajaatoiminnan oireisiin (rasitushengitys, puristava tunne rinnassa) ja/tai vakavaan LV-remodelaatioon (LV:n ejektiofraktio ≤50 % tai LV:n loppusystolinen halkaisija (ESD) >50) mm tai LV ESD-indeksi >25 mm/m2 pienikokoisilla potilailla). On yhä enemmän näyttöä siitä, että potilailla, jotka joutuvat leikkaukseen sairauden näin pitkälle edenneessä vaiheessa, on jo peruuttamattomia sydänvaurioita. On myös näyttöä siitä, että leikkausriski suhteellisen nuoremmassa ja vähäriskisessä populaatiossa on pienentynyt uusilla kirurgisilla tekniikoilla ja perioperatiivisella hoidolla, mukaan lukien aorttaläppäsäästöleikkaus, jolla on dokumentoidut erinomaiset pitkäaikaisvaikutukset. Näihin seikkoihin liittyen saattaa olla järkevää siirtää leikkaushoitoa sairauden aikaisempaan vaiheeseen.

Saatavilla olevat todisteet, mukaan lukien tutkimuksemme, viittaavat korkeampaan kliiniseen tarkkuuteen sydämen magneettiresonanssista (CMR) johdetussa AR-kvantifioinnissa kuin ohjeisiin perustuvalla kaikukardiografisella (ECHO) integroivalla lähestymistavalla (12–14). Vaikea AR määritellään regurgitaatiofraktioksi (RF) > 33 % ja/tai regurgitanttitilavuudeksi (RV) > 44 ml ja LVDilataatio, joka määritellään LVDVI:n loppudiastoliseksi tilavuusindeksiksi (LVEDVI) > 123 ml/m2, ovat tarkin varhaisen sairauden merkki. leikkausta vaativa eteneminen keskimäärin 399 (IQR 209) päivässä (julkaisematon tieto).

Projektin hypoteesi:

1. Tutkijat olettavat, että varhainen kirurginen hoito potilailla, joilla on pieni leikkausriski ja vaikea AR CMR-arvioinnin mukaan, on huonompi, turvallinen toimenpide, jossa on alhainen varhaisten ja myöhäisten periopereduraalisten komplikaatioiden ilmaantuvuus.
2. Tutkijat olettavat, että varhainen kirurginen hoito johtaa varhaiseen LV:n käänteiseen uudelleenmuodostukseen, mikä johtaa LV-rakenteen ja toiminnan täydelliseen normalisoitumiseen.
3. Tutkijat olettavat, että varhainen kirurginen hoito johtaa varhaiseen elämänlaadun ja harjoitussuorituksen paranemiseen useimmilla potilailla.
4. Tutkijat olettavat, että varhainen leikkaushoito johtaa potilaiden pitkäaikaisen kuolleisuuden ja sairastuvuuden paranemiseen.

Projekti suunnitelma:

1. Kaikki peräkkäiset potilaat, jotka on lähetetty osallistuvaan keskukseen hemodynaamisesti merkittävän kroonisen AR:n vuoksi, seulotaan. Potilaille, joilla on AR-aste 3 ja 4 ilman aorttaläppäleikkauksen indikaatiota nykyisten ohjeiden mukaisesti ja jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, tarjotaan osallistua tutkimukseen.
2. Kaikille potilaille tehdään CMR-tutkimus lähtötilanteessa ja 12 kuukauden kuluttua, mukaan lukien T1-kartoitus, kontrastitehostettu kuvantaminen ja virtaussekvenssin mittaus sinotubulaarisessa liitoksessa tutkimusprotokollan mukaisesti tietyssä keskustassa. Kaikki CMR-tutkimukset anonymisoidaan ja siirretään digitaalisesti CoreLabiin yliopistollisessa sairaalassa Hradec Králové. Off-line-analyysi koostuu vasemman ja oikean kammion tilavuudesta, massan ja ejektiofraktion laskemisesta. AR kvantifioidaan käyttämällä virtaussekvenssin mittausta sinotubulaarisessa risteyksessä. Eddyn virran korjausta sovelletaan. Natiivi T1-relaksaatioaika mitataan keskikammion väliseinästä.
3. Kaikille potilaille tehdään kattava 2-ulotteinen (2D) ja 3-ulotteinen (3D) ECHO lähtötilanteessa ja kuuden kuukauden välein jokaisessa osallistuvassa keskuksessa. Ekokardiografia suoritetaan Vivid 7:llä, Vivid E9:llä ja Vivid E95:llä (GE Healthcare, Horten, Norja) edistyneen analyysin mahdollistamiseksi. Off-line-analyysi sisältää vasemman kammion tilavuuden, massan, ejektiofraktion ja maailmanlaajuisen pituussuuntaisen venymän laskennan. Aortan regurgitaatio kvantifioidaan käyttämällä laajalti hyväksyttyä integroivaa lähestymistapaa. Vena contracta -alue mitataan aina kun mahdollista. Lisäksi yksi operaattori (Cardiovascular Center, Aalst, Belgia) analysoi keskitetysti lähtötilanteen ja 12 kuukauden kuvat.
4. Kaikille potilaille tehdään 12-kytkentäinen elektrokardiografia (EKG) ja verinäyteanalyysi lähtötilanteessa ja kuuden kuukauden välein seurannassa kussakin osallistuvassa keskuksessa. Yksi verinäyte (seerumi ja plasma) säilytetään pakastettuna -80 C°:ssa lisäanalyysiä varten.
5. Kaikille potilaille tehdään rasitustesti - spiroergometria (CPET) - lähtötilanteessa ja 12 kuukauden seuranta jokaisessa osallistuvassa keskuksessa. CPET:tä käytetään oireettoman tilan validointiin ja harjoituksen suorituskyvyn muutosten arvioimiseen seurannan aikana.
6. Kaikki potilaat täyttävät kyselylomakkeen (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) lähtötilanteessa ja 12 kuukautta satunnaistamisen jälkeen.

6. Satunnaistaminen on tietokonepohjaista, jossa hyödynnetään kovariaattista adaptiivista satunnaistusmenetelmää, jotta saavutetaan molempien potilasryhmien tasapainoinen jakautuminen osallistuvien keskusten välillä iän ja sukupuolen mukaan.

7. Aorttaläppäleikkauksen suorittaa jokaisessa osallistuvassa keskuksessa kokenut kirurgi, joka on tutkimusryhmän jäsen. Leikkaustyyppi perustuu "moderniin tekniikan tasoon" ja paikalliseen asiantuntemukseen ja suositaan läppäsäästöleikkausta tai Ross-menettelyä huolellisesti valituilla potilailla. Kaikille potilaille tehdään transesofageaalinen ECHO läpän morfologian ja soveltuvuuden arvioimiseksi läppäsäästökirurgiaan. Leikkaus ajoitetaan 3 kuukauden kuluessa varhaisen leikkauksen satunnaistamisen jälkeen. Valvovan odotusryhmän tutkimusryhmän potilaat saavat kirurgisen hoidon voimassa olevien taudin etenemistä koskevien ohjeiden mukaisesti tutkimuksen seurannan aikana.

Menetelmät:

Suunnittelu Tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu ja monikeskus, joka sisältää kansainvälistä yhteistyötä. Kuvaustiedot analysoidaan CoreLabissa, joka sijaitsee Tšekin tasavallassa CMR-tietojen osalta (Hradec Králové -sairaala) ja Belgiassa ECHO-tietojen osalta (Cardiovascular Center Aalst).

Potilaat Potilaat, joilla on krooninen aste 3 ja 4 AR, joilla ei ole tämänhetkisten ohjeiden mukaista indikaatiota kirurgiseen hoitoon, otetaan mukaan tutkimukseen tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen. Perustutkimus koostuu kliinisestä tutkimuksesta, EKG:stä, verikoeanalyysistä (mukaan lukien N-terminaalinen pro-aivojen natriureettinen peptidi), kattavasta 2D- ja 3D-ECHO-tutkimuksesta, rasitustestistä (mieluiten CPET) ja CMR:stä.

Potilaat, joilla on CMR-peräinen RF > 35 % tai RV > 45 ml ja LV EDVI > 125 ml/m2, satunnaistetaan suhteessa 1:1 varhaisen leikkauksen (ryhmä A) tai tarkkaavaisen odottamisen (ryhmä B) välillä. Potilaat, jotka eivät täytä näitä CMR-kriteerejä, kirjautuvat rekisteriin (ryhmä C).

Ryhmän A potilaille tehdään aorttaläppäleikkaus 3 kuukauden kuluessa satunnaistamisen jälkeen. Heidän seurantaan kuuluu uusittava CMR ja spiroergometria 12 kuukauden kuluttua ilmoittautumisesta. Säännöllinen seuranta on 6 kuukauden välein, mukaan lukien kliininen tutkimus, 2D ja 3D ECHO ja verikokeet. Potilaat, jotka kieltäytyvät varhaisesta kirurgisesta hoidosta, voidaan siirtää ryhmään B, mutta kokonaismäärä ei saa ylittää 6 % tietyn keskuksen potilaiden kokonaismäärästä. Tulokset testataan tilastollisesti sekä hoitotarkoituksessa että hoidettuna.

Ryhmän B ja C potilaat tarkistetaan kuuden kuukauden välein, mukaan lukien kliininen tutkimus, 2D ja 3D ECHO ja verikokeet. Toistuva CMR-tutkimus ja spiroergometria suoritetaan 12 kuukauden kuluttua ilmoittautumisesta. Potilaille, joille kehittyy aorttaläppäleikkauksen indikaatio nykyisten ohjeiden mukaisesti tutkimuksen tarkkaavaisen odotusajan aikana, tehdään aorttaläppäleikkaus 3 kuukauden kuluessa käyttöaiheen alkamisesta.