Časná operace aortální chlopně versus strategie pozorného vyčkávání u těžké asymptomatické regurgitace aorty (ELEANOR)

Úvod:

Aortální regurgitace (AR) je třetí nejčastější chlopenní onemocnění v západních zemích postihující spíše mladé pacienty, většinou muže. Degenerativní proces na trojlisté aortální chlopni je hlavní příčinou AR, následovaný vrozeným onemocněním chlopně, typicky bikuspidální aortální chlopní. Vysoká prevalence bikuspidální aortální chlopně v obecné populaci, která je často spojena s dilatací aorty, další důležitou příčinou AR, může vysvětlit neobvyklou distribuci významné AR především mezi populací mužů v jejich průměrné 5. dekádě. Méně častou příčinou AR jsou infekční nebo revmatická endokarditida a disekce aorty.

Hemodynamicky významná AR vede k objemovému a tlakovému přetížení levé komory (LK). Těžká dilatace LK a střední hypertrofie LK jsou hlavními kompenzačními mechanismy, které pomáhají udržovat srdeční výdej a zmírňují zvýšené napětí stěny LK. Zdvojnásobení velikosti kardiomyocytů je doprovázeno zvětšením extracelulárního objemu, včetně zmnožení kolagenových vláken a zvětšení objemu nekolagenové extracelulární matrix. Neléčená závažná AR vede k pokročilé remodelaci LK a dysfunkci LK způsobující rozvoj srdečního selhání.

Jedinou vhodnou léčbou chronické hemodynamicky významné AR je operace aortální chlopně. Indikace pro chirurgickou léčbu AR jsou shrnuty v 2021 ESC/EATS Guidelines for management of the valvular disease. Indikace operace aortální chlopně I. třídy jsou založeny na přítomnosti příznaků srdečního selhání (námahová dušnost, tíseň na hrudi) a/nebo přítomnosti těžké remodelace LK (ejekční frakce LK ≤50 % nebo end-systolický průměr LK (ESD) >50 mm nebo LV ESD Index >25 mm/m2 u pacientů s malou velikostí těla). Přibývá důkazů, že pacienti podstupující operaci v tak pokročilém stádiu onemocnění již mají nevratné poškození myokardu. Existují také důkazy, že chirurgické riziko u relativně mladší a nízkorizikové populace se snížilo díky novým chirurgickým technikám a perioperační péči, včetně operace šetřící aortální chlopeň s prokázanými vynikajícími dlouhodobými účinky. S ohledem na tyto skutečnosti by bylo rozumné posunout chirurgickou léčbu k časnějšímu stádiu onemocnění.

Dostupné důkazy, včetně naší studie, naznačují vyšší klinickou přesnost kvantifikace AR odvozené od srdeční magnetické rezonance (CMR) než u integrovaného echokardiografického přístupu (ECHO) založeného na doporučených postupech (12-14). Těžká AR definovaná jako regurgitační frakce (RF) >33 % a/nebo regurgitační objem (RV) >44 ml s dilatací LK definovanou jako index enddiastolického objemu LV (LVEDVI) >123 ml/m2 představují nejpřesnější marker časného onemocnění progrese vyžadující operaci v mediánu 399 (IQR 209) dnů (nepublikovaná data).

Hypotéza projektu:

1. Vyšetřovatelé předpokládají, že časná chirurgická léčba u pacientů s nízkým chirurgickým rizikem a závažnou AR podle hodnocení CMR bude non-inferiorní, bezpečný postup s nízkým výskytem časných a pozdních periprocedurálních komplikací.
2. Vyšetřovatelé předpokládají, že časná chirurgická léčba povede k časné reverzní remodelaci LK vedoucí k úplné normalizaci struktury a funkce LK.
3. Vyšetřovatelé předpokládají, že včasná chirurgická léčba povede u většiny pacientů k časnému zlepšení kvality života a výkonů při cvičení.
4. Vyšetřovatelé předpokládají, že včasná chirurgická léčba povede ke zlepšení dlouhodobé mortality a morbidity pacientů

Plán projektu:

1. Všichni po sobě jdoucí pacienti odeslaní do zúčastněného centra pro hemodynamicky významnou chronickou AR budou vyšetřeni. Účast ve studii bude nabídnuta pacientům s AR stupně 3 a stupně 4 bez indikace k operaci aortální chlopně podle aktuálních pokynů a kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení.
2. Všichni pacienti podstoupí CMR na začátku a po 12 měsících, včetně mapování T1, kontrastního zobrazení a měření průtokové sekvence v sinotubulární junkci podle protokolu studie v konkrétním centru. Všechny studie CMR budou anonymizovány a digitálně převedeny do CoreLab se sídlem ve Fakultní nemocnici Hradec Králové. Off-line analýza se bude skládat z výpočtu objemu levé a pravé komory, hmotnosti a ejekční frakce. AR bude kvantifikována pomocí měření sekvence toku na sinotubulárním spojení. Bude použita korekce pro Eddyho proud. Nativní relaxační čas T1 bude měřen ve středokomorové přepážce.
3. Všichni pacienti podstoupí komplexní 2-dimenzionální (2D) a 3-dimenzionální (3D) ECHO na začátku a každých šest měsíců sledování v každém zúčastněném centru. Echokardiografie se bude provádět pomocí Vivid 7, Vivid E9 a Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Norsko), aby byla umožněna pokročilá analýza. Offline analýza bude zahrnovat výpočet objemu levé komory, hmotnosti, ejekční frakce a celkové podélné deformace. Aortální regurgitace bude kvantifikována pomocí široce uznávaného integrativního přístupu. Oblast Vena contracta bude měřena, kdykoli to bude možné. Kromě toho budou základní a 12měsíční snímky analyzovány centrálně jedním operátorem (Cardiovascular Center, Aalst, Belgie).
4. Všichni pacienti podstoupí 12svodovou elektrokardiografii (EKG) a analýzu krevního vzorku na začátku a každých šest měsíců následného sledování v každém zúčastněném centru. Jeden vzorek krve (sérum a plazma) bude uchováván zmrazený při -80 C° pro další analýzu.
5. Všichni pacienti podstoupí zátěžový zátěžový test – spiroergometrii (CPET) – na začátku a 12měsíční sledování v každém zúčastněném centru. CPET bude použit k ověření asymptomatického stavu a k posouzení změn v zátěžovém výkonu během sledování.
6. Všichni pacienti vyplní dotazník (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) na začátku a 12 měsíců po randomizaci.

6. Randomizace bude počítačová s využitím metody kovariátní adaptivní randomizace k dosažení vyváženého rozdělení skupin obou pacientů mezi zúčastněná centra, věk a pohlaví.

7. Operaci aortální chlopně bude provádět v každém zúčastněném centru zkušený chirurg, který je členem studijního týmu. Typ operace bude založen na „state of art“ přístupu a místní expertíze s preferencí chlopně šetřící operace nebo Rossova postupu u pečlivě vybraných pacientů. U všech pacientů bude provedeno transezofageální ECHO k posouzení morfologie chlopně a vhodnosti pro chlopně šetřící operaci. Operace bude naplánována do 3 měsíců po randomizaci k časné operaci. Pacienti v rameni skupiny s ostražitým vyčkáváním podstoupí chirurgickou léčbu v souladu s aktuálními směrnicemi pro progresi onemocnění během sledování studie.

Metody:

Design Studie bude prospektivní, randomizovaná a multicentrická, včetně mezinárodní spolupráce. Zobrazovací data budou analyzována v CoreLab se sídlem v České republice pro data CMR (Fakultní nemocnice Hradec Králové) a v Belgii pro data ECHO (Kardiovaskulární centrum Aalst).

Pacienti Pacienti s chronickou AR 3. a 4. stupně bez indikace k chirurgické léčbě podle aktuálních pokynů budou do studie zařazeni po podepsání informovaného souhlasu. Základní vyšetření sestává z klinického vyšetření, EKG, rozboru krevního testu (včetně N-terminálního pro-brain natriuretického peptidu), komplexního 2D a 3D ECHO, zátěžového testu (nejlépe CPET) a CMR.

Pacienti s RF > 35 % nebo RV > 45 ml a LV EDVI > 125 ml/m2 budou randomizováni v poměru 1:1 mezi časnou operací (skupina A) nebo pozorným čekáním (skupina B). Pacienti, kteří nesplňují tato kritéria CMR, budou zařazeni do registru (skupina C).

Pacienti ve skupině A podstoupí operaci aortální chlopně do 3 měsíců po randomizaci. Jejich sledování bude sestávat z opakování CMR a spiroergometrie 12 měsíců po zařazení. Pravidelné kontroly budou každých 6 měsíců včetně klinického vyšetření, 2D a 3D ECHO a krevních testů. Pacienti, kteří odmítnou včasnou chirurgickou léčbu, mohou být přeřazeni do skupiny B, ale celkový počet nesmí překročit 6 % z celkového počtu zařazených pacientů v konkrétním centru. Výsledky budou statisticky testovány jak pro záměr léčit, tak pro léčbu.

Pacienti ve skupině B a C budou každých 6 měsíců kontrolováni včetně klinického vyšetření, 2D a 3D ECHO a krevních testů. Opakovaná studie CMR a spiroergometrie budou provedeny 12 měsíců po zařazení. Pacienti, u kterých se během čekací doby studie objeví indikace k operaci aortální chlopně podle aktuálních pokynů, podstoupí operaci aortální chlopně do 3 měsíců od začátku indikace.