Immunogenitetsforsøk av 3 influensavaksiner

Effektiviteten av influensavaksine varierer fra år til år og er generelt dårligst mot A(H3N2), virussubtypen der den genetiske og antigene evolusjonen blant sirkulerende stammer har vært størst. Mens vaksinasjon kan stimulere robuste antistoffresponser mot vaksineantigen, kan bredden av antistoffer som genereres være utilstrekkelig til å beskytte vaksinerte mot infeksjon av alle sirkulerende virus. Videre kan vaksineinduserte antistoffresponser bli sløvet etter gjentatte vaksinasjoner. Undersøkelser til dags dato har imidlertid stort sett kun undersøkt antistofftitere mot vaksineantigenet, og har stort sett ikke vurdert vaksinasjonshistorie.

De siste årene har problemer knyttet til eggbasert produksjon av vaksinestammer forsterket disse problemene. Influensavirus får vanligvis substitusjoner i hemagglutinin (HA)-proteinet for å tilpasse seg vekst i egg. Når det gjelder A(H3N2)-virus, gjør disse tilpasningene dem ofte antigenisk forskjellige fra villtypeviruset. Deretter vil antistoffer indusert mot eggtilpassede epitoper i vaksinen gi begrenset beskyttelse mot infeksjon av sirkulerende virus, og vaksineeffektiviteten har vært svært lav. Det er utviklet cellebaserte vaksiner som kan overvinne noen av problemene knyttet til eggproduksjon, men både egg- og cellebaserte vaksiner er avhengig av vekst og rensing av levende virus som må inaktiveres og splittes før de formuleres til vaksiner. Den kjemiske inaktiveringsprosessen forstyrrer viktige antigene strukturer og endrer vaksiners antigenisitet, og vil derfor sannsynligvis påvirke vaksinens effektivitet. Sanofi rekombinante vaksinen Flublok® bruker en rekombinant teknologi for å produsere renset HA i en ikke-spaltet form som ikke er i stand til å mediere endosomal og viral membranfusjon. Det er viktig at produksjonsprosessen ikke krever noen kjemisk inaktivering, noe som betyr at HA-proteinene ikke eksponeres for noen potensielle tverrbindingsmidler som kan endre antigenisiteten til vaksinen. I tillegg inneholder Flublok® en høyere konsentrasjon av antigen enn standarddosevaksiner med 45 μg av hvert antigen inkludert. En nylig sammenlignende analyse av antistoffrespons fra friske voksne (18-49 år), som sammenlignet eggbaserte, cellebaserte og rekombinante (Flublok®) vaksiner fant at Flublok® resulterte i betydelig høyere titre av nøytraliserende antistoff og at den rekombinante vaksinen kan ha egenskaper som muliggjør bedre viral nøytralisering sammenlignet med tradisjonelle cellebaserte vaksiner. Som sådan kan kliniske effektgevinster være assosiert med forskjeller mellom HA i de forskjellige vaksinene.

Denne studien vil vurdere immunogenisiteten til QIV-R (Flublok) mot QIV-E (Fluarix) og QIV-C (Flucelvax) vaksiner, og undersøke de dempende effektene av tidligere vaksinasjon på vaksinens immunogenisitet. Det vil være en randomisert, modifisert dobbeltblind studie utført i Singapore på 360 voksne i alderen 21-49 år. Randomisering vil bli stratifisert etter vaksinasjonshistorie, ofte vaksinert (3+ vaksinasjoner i løpet av de foregående 5 årene) vs. sjelden vaksinert (0-1 vaksinasjon i løpet av de foregående 5 årene), for å sammenligne responsene til hver vaksine. Denne studien er drevet til primært å vurdere immunogenisiteten (som vurdert ved hemagglutinasjonshemming (HI) geometriske gjennomsnittstitre (GMTs) ved 14-21 dager etter vaksinasjon) av QIV-R sammenlignet med QIV-E og QIV-C. Serumprøver før vaksinering, postvaksinasjon og etter sesong vil bli testet for antistofftitere mot de 4 vaksinestammene i QIV-R, QIV-C og QIV-E vaksiner via HI-analyser. For noen A(H3N2)- og B-virus vil en mikronøytraliseringsanalyse (MN) brukes for å vurdere antistoffers evne til å nøytralisere virussmittelighet. I løpet av den 1-årige oppfølgingsperioden vil deltakere som rapporterer symptomer på akutt luftveisinfeksjon (ARI) få luftveisprøvene samlet inn og testet for influensa ved hjelp av revers transkripsjon i sanntid polymerasekjedereaksjon (RT-PCR). Influensapositive prøver vil bli videresendt til WHOCCRRI for viruskarakterisering. Virusundertypen (for influensa A) eller avstamning (for influensa B) vil bli identifisert. Virus vil bli isolert og testet med HI/MN eller lignende assay for å vurdere antigen match til vaksine, og sekvensert for å vurdere genetisk match til vaksinen og identifisere eventuelle genetiske klynger. Perifere mononukleære blodceller (PBMC) vil bli farget med opptil fire fluorescerende merkede rekombinante HA-prober som representerer vaksinestammen og tidligere A(H3N2) vaksinestammer, sammen med monoklonale antistoffer mot B-celleaktivering og differensieringsmarkører og isotyper (IgG, IgG3, IgM, IgA, IgD) for å sammenligne størrelsen på total HA-reaktiv B-cellerespons og HA-kryssreaktivitetsprofiler.