Immunogenitätsstudie mit 3 Influenza-Impfstoffen

Die Wirksamkeit von Influenza-Impfstoffen variiert von Jahr zu Jahr und ist im Allgemeinen am schlechtesten gegen A(H3N2), den Virus-Subtyp, für den die genetische und antigene Entwicklung unter den zirkulierenden Stämmen am größten war. Während die Impfung robuste Antikörperreaktionen auf das Impfantigen stimulieren kann, reicht die Breite der erzeugten Antikörper möglicherweise nicht aus, um die Geimpften vor einer Infektion durch alle zirkulierenden Viren zu schützen. Darüber hinaus können durch Impfung induzierte Antikörperreaktionen nach wiederholten Impfungen abgeschwächt werden. Bisherige Untersuchungen haben jedoch weitgehend nur Antikörpertiter gegen das Impfantigen untersucht und die Impfanamnese meist nicht berücksichtigt.

In den letzten Jahren haben Probleme im Zusammenhang mit der auf Eiern basierenden Produktion von Impfstoffstämmen diese Probleme verschärft. Influenzaviren erwerben im Allgemeinen Substitutionen innerhalb des Hämagglutinin (HA)-Proteins, um sich an das Wachstum in Eiern anzupassen. Im Fall von A(H3N2)-Viren machen diese Anpassungen sie oft antigenisch verschieden vom Wildtyp-Virus. Anschließend bieten Antikörper, die gegen Ei-angepasste Epitope im Impfstoff induziert werden, einen begrenzten Schutz gegen eine Infektion durch zirkulierende Viren, und die Wirksamkeit des Impfstoffs war sehr gering. Es wurden zellbasierte Impfstoffe entwickelt, die einige der mit der Eierherstellung verbundenen Probleme überwinden können, aber sowohl ei- als auch zellbasierte Impfstoffe hängen vom Wachstum und der Reinigung lebender Viren ab, die inaktiviert und gespalten werden müssen, bevor sie zu Impfstoffen formuliert werden. Der chemische Inaktivierungsprozess unterbricht wichtige antigene Strukturen und verändert die Antigenität von Impfstoffen und beeinflusst daher wahrscheinlich die Wirksamkeit von Impfstoffen. Der rekombinante Impfstoff Flublok® von Sanofi verwendet eine rekombinante Technologie, um gereinigtes HA in einer ungespaltenen Form herzustellen, die nicht in der Lage ist, die endosomale und virale Membranfusion zu vermitteln. Wichtig ist, dass der Herstellungsprozess keine chemische Inaktivierung erfordert, was bedeutet, dass die HA-Proteine ​​keinen potenziellen Vernetzungsmitteln ausgesetzt sind, die die Antigenität des Impfstoffs verändern könnten. Darüber hinaus enthält Flublok® eine höhere Antigenkonzentration als Standarddosis-Impfstoffe mit 45 μg jedes enthaltenen Antigens. Eine kürzlich durchgeführte vergleichende Analyse der Antikörperreaktion von gesunden Erwachsenen (18-49 Jahre), bei der Ei-basierte, zellbasierte und rekombinante (Flublok®) Impfstoffe verglichen wurden, ergab, dass Flublok® zu signifikant höheren Titern neutralisierender Antikörper führte als der rekombinante Impfstoff möglicherweise Eigenschaften haben, die im Vergleich zu herkömmlichen zellbasierten Impfstoffen eine bessere virale Neutralisierung ermöglichen. Daher könnten klinische Wirksamkeitsgewinne mit Unterschieden zwischen den HA in den verschiedenen Impfstoffen in Verbindung gebracht werden.

Diese Studie wird die Immunogenität von QIV-R (Flublok) gegen die Impfstoffe QIV-E (Fluarix) und QIV-C (Flucelvax) bewerten und die abschwächenden Wirkungen einer vorherigen Impfung auf die Immunogenität des Impfstoffs untersuchen. Es handelt sich um eine randomisierte, modifizierte Doppelblindstudie, die in Singapur an 360 Erwachsenen im Alter von 21 bis 49 Jahren durchgeführt wird. Die Randomisierung wird nach Impfvorgeschichte, häufig geimpft (3+ Impfungen in den vorangegangenen 5 Jahren) vs. selten geimpft (0-1 Impfung in den vorangegangenen 5 Jahren) stratifiziert, um das Ansprechen auf jeden Impfstoff zu vergleichen. Diese Studie soll in erster Linie die Immunogenität (gemessen anhand der Hämagglutinationshemmung (HI) der geometrischen Mitteltiter (GMTs) 14–21 Tage nach der Impfung) von QIV-R im Vergleich zu QIV-E und QIV-C bewerten. Serumproben vor der Impfung, nach der Impfung und nach der Saison werden mittels HI-Assays auf Antikörpertiter gegen die 4 Impfstoffstämme in QIV-R-, QIV-C- und QIV-E-Impfstoffen getestet. Bei einigen A(H3N2)- und B-Viren wird ein Mikroneutralisationstest (MN) verwendet, um die Fähigkeit von Antikörpern zur Neutralisierung der Virusinfektiosität zu beurteilen. Während der 1-jährigen Nachbeobachtungszeit werden bei Teilnehmern, die über Symptome einer akuten Atemwegsinfektion (ARI) berichten, ihre Atemwegsabstriche entnommen und mithilfe der reversen Transkriptions-Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) auf Influenza getestet. Influenza-positive Proben werden zur Viruscharakterisierung an das WHOCCRRI weitergeleitet. Der Virussubtyp (für Influenza A) oder die Abstammung (für Influenza B) wird identifiziert. Viren werden isoliert und durch HI/MN oder einen ähnlichen Assay getestet, um die antigene Übereinstimmung mit dem Impfstoff zu beurteilen, und sequenziert, um die genetische Übereinstimmung mit dem Impfstoff zu beurteilen und genetische Cluster zu identifizieren. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) werden mit bis zu vier fluoreszenzmarkierten rekombinanten HA-Sonden gefärbt, die den Impfstamm und frühere A(H3N2)-Impfstämme repräsentieren, zusammen mit monoklonalen Antikörpern gegen B-Zell-Aktivierungs- und Differenzierungsmarker und Isotypen (IgG, IgG3, IgM, IgA, IgD), um das Ausmaß der gesamten HA-reaktiven B-Zellantwort und die HA-Kreuzreaktivitätsprofile zu vergleichen.