Immunogenicitetsforsøg med 3 influenzavacciner

Effektiviteten af ​​influenzavaccinen varierer fra år til år og er generelt dårligst mod A(H3N2), den virusundertype, for hvilken den genetiske og antigene udvikling blandt cirkulerende stammer har været størst. Selvom vaccination kan stimulere robuste antistofreaktioner på vaccineantigen, kan bredden af ​​genererede antistoffer være utilstrækkelig til at beskytte vaccinerede mod infektion med alle cirkulerende vira. Endvidere kan vaccine-inducerede antistofresponser blive sløvede efter gentagne vaccinationer. Undersøgelser til dato har dog stort set kun undersøgt antistoftitre mod vaccineantigenet og har for det meste ikke overvejet vaccinationshistorie.

I de senere år har problemer forbundet med ægbaseret produktion af vaccinestammer forværret disse problemer. Influenzavirus erhverver generelt substitutioner i hæmagglutinin (HA) proteinet for at tilpasse sig væksten i æg. I tilfælde af A(H3N2)-vira gør disse tilpasninger dem ofte antigenisk adskilte fra vildtypevirussen. Efterfølgende vil antistoffer induceret mod æg-tilpassede epitoper i vaccinen give begrænset beskyttelse mod infektion med cirkulerende vira, og vaccineeffektiviteten har været meget lav. Der er udviklet cellebaserede vacciner, som kan overvinde nogle af problemerne forbundet med ægfremstilling, men både æg- og cellebaserede vacciner er afhængige af vækst og oprensning af levende vira, som skal inaktiveres og splittes, før de formuleres til vacciner. Den kemiske inaktiveringsproces forstyrrer vigtige antigene strukturer og ændrer vaccinernes antigenicitet og vil derfor sandsynligvis påvirke vaccinens effektivitet. Sanofi rekombinante vaccine Flublok® bruger en rekombinant teknologi til at producere oprenset HA i en ikke-spaltet form, der ikke er i stand til at mediere endosomal og viral membranfusion. Det er vigtigt, at fremstillingsprocessen ikke kræver nogen kemisk inaktivering, hvilket betyder, at HA-proteinerne ikke udsættes for potentielle tværbindingsmidler, der kan ændre vaccinens antigenicitet. Derudover indeholder Flublok® en højere koncentration af antigen end standarddosisvacciner med 45 μg af hvert antigen inkluderet. En nylig sammenlignende analyse af antistofrespons fra raske voksne (18-49 år), hvor man sammenlignede ægbaserede, cellebaserede og rekombinante (Flublok®) vacciner viste, at Flublok® resulterede i signifikant højere titre af neutraliserende antistof, og at den rekombinante vaccine kan have egenskaber, der muliggør bedre viral neutralisering sammenlignet med traditionelle cellebaserede vacciner. Som sådan kunne kliniske effektivitetsgevinster være forbundet med forskelle mellem HA i de forskellige vacciner.

Denne undersøgelse vil vurdere immunogeniciteten af ​​QIV-R (Flublok) mod QIV-E (Fluarix) og QIV-C (Flucelvax) vacciner og undersøge de svækkende virkninger af tidligere vaccination på vaccinens immunogenicitet. Det vil være et randomiseret, modificeret dobbeltblindt studie udført i Singapore på 360 voksne i alderen 21-49 år. Randomisering vil blive stratificeret efter vaccinationshistorie, hyppigt vaccineret (3+ vaccinationer i løbet af de foregående 5 år) vs. sjældent vaccineret (0-1 vaccination i løbet af de foregående 5 år), for at sammenligne responserne på hver vaccine. Denne undersøgelse er drevet til primært at vurdere immunogeniciteten (som vurderet ved hæmagglutinationshæmning (HI) geometriske middeltitre (GMT'er) 14-21 dage efter vaccination) af QIV-R sammenlignet med QIV-E og QIV-C. Præ-vaccination, post-vaccination og post-season serumprøver vil blive testet for antistoftitre mod de 4 vaccinestammer i QIV-R, QIV-C og QIV-E vacciner via HI-assays. For nogle A(H3N2)- og B-vira vil et mikroneutraliseringsassay (MN) blive brugt til at vurdere antistoffers evne til at neutralisere virusinfektivitet. I løbet af den 1-årige opfølgningsperiode vil deltagere, der rapporterer symptomer på akut luftvejsinfektion (ARI), få ​​deres respiratoriske podninger indsamlet og testet for influenza ved hjælp af revers transkription i realtid polymerasekædereaktion (RT-PCR). Influenza-positive prøver vil blive sendt til WHOCCRRI for karakterisering af virus. Virusundertypen (for influenza A) eller afstamning (for influenza B) vil blive identificeret. Vira vil blive isoleret og testet med HI/MN eller lignende assay for at vurdere antigen match til vaccine og sekventeret for at vurdere genetisk match til vaccinen og identificere eventuelle genetiske klynger. Mononukleære celler fra perifert blod (PBMC'er) vil blive farvet med op til fire fluorescensmærkede rekombinante HA-prober, der repræsenterer vaccinestammen og tidligere A(H3N2)-vaccinestammer, sammen med monoklonale antistoffer mod B-celleaktivering og differentieringsmarkører og isotyper (IgG, IgG3, IgM, IgA, IgD) for at sammenligne størrelsen af ​​total HA-reaktiv B-cellerespons og HA krydsreaktivitetsprofiler.