Immunogeniciteitsonderzoek van 3 griepvaccins

De effectiviteit van het griepvaccin varieert van jaar tot jaar en is over het algemeen het slechtst tegen A(H3N2), het virussubtype waarvoor de genetische en antigene evolutie van de circulerende stammen het grootst is. Hoewel vaccinatie krachtige antilichaamresponsen tegen vaccinantigeen kan stimuleren, kan de hoeveelheid gegenereerde antilichamen onvoldoende zijn om gevaccineerden te beschermen tegen infectie door alle circulerende virussen. Bovendien kunnen door vaccins geïnduceerde antilichaamresponsen afgestompt raken na herhaalde vaccinaties. Onderzoeken tot nu toe hebben echter grotendeels alleen antilichaamtiters tegen het vaccinantigeen onderzocht en meestal geen rekening gehouden met de vaccinatiegeschiedenis.

In de afgelopen jaren hebben problemen in verband met de productie van vaccinstammen op basis van eieren deze problemen verergerd. Influenzavirussen krijgen over het algemeen substituties binnen het hemagglutinine (HA) -eiwit om zich aan te passen aan de groei in eieren. In het geval van A(H3N2)-virussen maken deze aanpassingen ze vaak antigeen verschillend van het wildtype virus. Vervolgens zullen antilichamen die worden geïnduceerd tegen aan eieren aangepaste epitopen in het vaccin een beperkte bescherming bieden tegen infectie door circulerende virussen, en de effectiviteit van het vaccin is zeer laag. Er zijn op cellen gebaseerde vaccins ontwikkeld die enkele van de problemen kunnen oplossen die gepaard gaan met de productie van eieren, maar zowel op eieren als op cellen gebaseerde vaccins zijn afhankelijk van de groei en zuivering van levende virussen die moeten worden geïnactiveerd en gesplitst voordat ze tot vaccins kunnen worden geformuleerd. Het chemische inactivatieproces verstoort belangrijke antigene structuren en verandert de antigeniciteit van vaccins, en heeft dus waarschijnlijk invloed op de werkzaamheid van vaccins. Het recombinante Sanofi-vaccin Flublok® maakt gebruik van een recombinante technologie om gezuiverd HA te produceren in een niet-gesplitste vorm die niet in staat is endosomale en virale membraanfusie tot stand te brengen. Belangrijk is dat het fabricageproces geen chemische inactivatie vereist, wat betekent dat de HA-eiwitten niet worden blootgesteld aan mogelijke verknopingsmiddelen die de antigeniciteit van het vaccin kunnen veranderen. Bovendien bevat Flublok® een hogere concentratie antigeen dan standaarddosisvaccins met 45 μg van elk antigeen. Een recente vergelijkende analyse van de antilichaamrespons van gezonde volwassenen (18-49 jaar oud), waarbij op eieren gebaseerde, op cellen gebaseerde en recombinante (Flublok®) vaccins werden vergeleken, toonde aan dat Flublok® resulteerde in significant hogere titers van neutraliserende antilichamen en dat het recombinante vaccin kunnen eigenschappen hebben die een betere virale neutralisatie mogelijk maken in vergelijking met traditionele celgebaseerde vaccins. Als zodanig kunnen klinische werkzaamheidswinsten in verband worden gebracht met verschillen tussen de HA in de verschillende vaccins.

Deze studie zal de immunogeniciteit van QIV-R (Flublok) tegen QIV-E (Fluarix) en QIV-C (Flucelvax) vaccins beoordelen en de verzwakkende effecten van eerdere vaccinatie op de immunogeniciteit van het vaccin onderzoeken. Het wordt een gerandomiseerde, gemodificeerde dubbelblinde studie uitgevoerd in Singapore bij 360 volwassenen in de leeftijd van 21-49 jaar. De randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van de vaccinatiegeschiedenis, frequent gevaccineerd (3+ vaccinaties gedurende de voorgaande 5 jaar) vs. niet vaak gevaccineerd (0-1 vaccinatie gedurende de voorgaande 5 jaar), om de respons op elk vaccin te vergelijken. Deze studie is bedoeld om primair de immunogeniciteit te beoordelen (zoals beoordeeld door hemagglutinatie-inhibitie (HI) geometrisch gemiddelde titers (GMT's) 14-21 dagen na vaccinatie) van QIV-R vergeleken met QIV-E en QIV-C. Pre-vaccinatie-, post-vaccinatie- en post-season serummonsters zullen worden getest op antilichaamtiters tegen de 4 vaccinstammen in QIV-R-, QIV-C- en QIV-E-vaccins via HI-assays. Voor sommige A(H3N2)- en B-virussen zal een microneutralisatietest (MN) worden gebruikt om het vermogen van antilichamen om virusbesmettelijkheid te neutraliseren te beoordelen. Gedurende de follow-upperiode van 1 jaar zullen deelnemers die acute respiratoire infectie (ARI) symptomen melden, hun respiratoire uitstrijkjes laten afnemen en testen op griep met behulp van reverse transcription real-time polymerase chain reaction (RT-PCR). Influenza-positieve monsters zullen worden doorgestuurd naar de WHOCCRRI voor viruskarakterisering. Het virussubtype (voor influenza A) of afstamming (voor influenza B) zal worden geïdentificeerd. Virussen zullen worden geïsoleerd en getest met een HI/MN- of vergelijkbare test om de antigene match met het vaccin te beoordelen, en de sequentie ervan zal worden bepaald om de genetische match met het vaccin te beoordelen en eventuele genetische clusters te identificeren. Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) zullen worden gekleurd met maximaal vier fluorescerend gemerkte recombinante HA-sondes die de vaccinstam en eerdere A(H3N2)-vaccinstammen vertegenwoordigen, samen met monoklonale antilichamen tegen B-celactiverings- en differentiatiemarkers en isotypes (IgG, IgG3, IgM, IgA, IgD) om de omvang van de totale HA-reactieve B-celrespons en HA kruisreactiviteitsprofielen te vergelijken.