Ensayo de inmunogenicidad de 3 vacunas contra la influenza

La efectividad de la vacuna contra la influenza varía de un año a otro y generalmente es más pobre contra A(H3N2), el subtipo de virus para el cual la evolución genética y antigénica entre las cepas circulantes ha sido mayor. Si bien la vacunación puede estimular respuestas sólidas de anticuerpos al antígeno de la vacuna, la amplitud de los anticuerpos generados puede ser insuficiente para proteger a los vacunados de la infección por todos los virus circulantes. Además, las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna pueden atenuarse después de vacunaciones repetidas. Sin embargo, las investigaciones hasta la fecha solo han examinado en gran medida los títulos de anticuerpos contra el antígeno de la vacuna y, en su mayoría, no han considerado el historial de vacunación.

En los últimos años, los problemas asociados con la producción de cepas vacunales a base de huevo han exacerbado estos problemas. Los virus de la influenza generalmente adquieren sustituciones dentro de la proteína hemaglutinina (HA) para adaptarse al crecimiento en los huevos. En el caso de los virus A(H3N2), estas adaptaciones a menudo los hacen antigénicamente distintos del virus de tipo salvaje. Posteriormente, los anticuerpos inducidos contra los epítopos adaptados al huevo en la vacuna brindarán una protección limitada contra la infección por virus circulantes, y la efectividad de la vacuna ha sido muy baja. Se han desarrollado vacunas basadas en células que pueden superar algunos de los problemas asociados con la fabricación de huevos, pero tanto las vacunas basadas en huevos como las basadas en células dependen del crecimiento y la purificación de virus vivos que deben inactivarse y dividirse antes de formularse en vacunas. El proceso de inactivación química interrumpe las estructuras antigénicas clave y altera la antigenicidad de las vacunas y, por lo tanto, es probable que afecte la eficacia de la vacuna. La vacuna recombinante de Sanofi, Flublok®, utiliza una tecnología recombinante para producir HA purificada en una forma no escindida que no puede mediar la fusión de membrana endosomal y viral. Es importante destacar que el proceso de fabricación no requiere ninguna inactivación química, lo que significa que las proteínas HA no están expuestas a ningún agente de entrecruzamiento potencial que pueda alterar la antigenicidad de la vacuna. Además, Flublok® contiene una mayor concentración de antígeno que las vacunas de dosis estándar con 45 μg de cada antígeno incluido. Un análisis comparativo reciente de la respuesta de anticuerpos de adultos sanos (18-49 años), comparando vacunas a base de huevo, a base de células y recombinantes (Flublok®), encontró que Flublok® resultó en títulos significativamente más altos de anticuerpos neutralizantes y que la vacuna recombinante puede tener propiedades que permiten una mejor neutralización viral en comparación con las vacunas tradicionales basadas en células. Como tal, las ganancias de eficacia clínica podrían estar asociadas con diferencias entre la HA en las diferentes vacunas.

Este estudio evaluará la inmunogenicidad de QIV-R (Flublok) frente a las vacunas QIV-E (Fluarix) y QIV-C (Flucelvax), e investigará los efectos atenuantes de la vacunación previa sobre la inmunogenicidad de la vacuna. Será un estudio aleatorizado, doble ciego modificado, realizado en Singapur en 360 adultos, de 21 a 49 años de edad. La aleatorización se estratificará según el historial de vacunación, vacunados con frecuencia (más de 3 vacunas durante los 5 años anteriores) frente a vacunados con poca frecuencia (0-1 vacunación durante los 5 años anteriores), para comparar las respuestas a cada vacuna. Este estudio está diseñado para evaluar principalmente la inmunogenicidad (según lo evaluado por la inhibición de la hemaglutinación (HI) títulos medios geométricos (GMT) a los 14-21 días después de la vacunación) de QIV-R en comparación con QIV-E y QIV-C. Las muestras de suero previas a la vacunación, posteriores a la vacunación y posteriores a la temporada se analizarán para determinar los títulos de anticuerpos contra las 4 cepas de vacunas en las vacunas QIV-R, QIV-C y QIV-E a través de ensayos HI. Para algunos virus A(H3N2) y B, se utilizará un ensayo de microneutralización (MN) para evaluar la capacidad de los anticuerpos para neutralizar la infectividad del virus. Durante el período de seguimiento de 1 año, a los participantes que informen síntomas de infección respiratoria aguda (IRA) se les tomarán muestras respiratorias y se analizarán para detectar influenza mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real con transcripción inversa (RT-PCR). Las muestras positivas para influenza se enviarán a la OMSCCRRI para la caracterización del virus. Se identificará el subtipo del virus (para la influenza A) o el linaje (para la influenza B). Los virus se aislarán y probarán mediante HI/MN o un ensayo similar para evaluar la coincidencia antigénica con la vacuna, y se secuenciarán para evaluar la coincidencia genética con la vacuna e identificar cualquier grupo genético. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se tiñen con hasta cuatro sondas de HA recombinante marcadas con fluorescencia que representan la cepa vacunal y las cepas vacunales A(H3N2) anteriores, junto con anticuerpos monoclonales contra marcadores de activación y diferenciación de células B e isotipos (IgG, IgG3, IgM, IgA, IgD) para comparar la magnitud de la respuesta total de células B reactivas a HA y los perfiles de reactividad cruzada de HA.