Hybrid revaskularisering versus koronararterie-bypass-grafting (HYCORE1)

Koronarsykdom er den vanligste kardiovaskulære sykdommen og står for 16 % av dødsfallene på verdensbasis. Kompleks koronarsykdom behandles ofte med koronar bypass-kirurgi (CABG), men perkutan koronar intervensjon (PCI) med medikamenteluerende stenter brukes i økende grad.

Hybrid koronar revaskularisering ble utviklet for å kombinere de beste delene av de to revaskulariseringsteknikkene. Den består av en minimalt invasiv off-pump LIMA til LAD grafting, ofte som en MIDCAB, og PCI med DES av alle funksjonelt signifikante ikke-LAD stenoser. Teoretisk sett kan pasienter oppnå overlevelsesfordelen fra LIMA-LAD-transplantatet, så vel som fordeler fra en mindre invasiv tilnærming og unngåelse av venetransplantasjonssvikt. Hybrid koronar revaskularisering kan derfor betraktes som en passende alternativ tilnærming til multikarsykdom. Hybrid koronar revaskularisering er til dags dato kun støttet av svært begrensede data. Et litteratursøk identifiserte bare tre randomiserte studier på hybrid revaskularisering. Derfor sier gjeldende retningslinjer at hybrid koronar revaskularisering kan vurderes for spesifikke pasienter ved erfarne sentre.

Det er uklart om de moderne raffinerte PCI-teknikkene, i kombinasjon med den uovertrufne åpenheten til LIMA-transplantatet til LAD, gir bedre resultater for pasienter med flerkars koronarsykdom enn konvensjonell CABG gjør. De randomiserte studiene på hybrid koronar revaskularisering og gjennomganger av prosedyren angir alle at prosedyren er gjennomførbar, men at større randomiserte studier er nødvendig for å bestemme dens fremtidige plass i behandlingen av multifartøys koronarsykdom. Ved å gjennomføre en overlegen, randomisert studie på hybrid koronar revaskularisering versus CABG, ville det gi oss muligheten til å vurdere de gunstige og skadelige effektene av hybrid koronar revaskularisering.

MÅL Vårt mål er å vurdere de gunstige og skadelige effektene av hybrid koronar revaskularisering versus koronar bypass-transplantasjon hos pasienter med flerkars koronarsykdom.

PRØVEDESIGN Vi planlegger å gjennomføre en randomisert multisenterstudie som sammenligner hybrid koronar revaskularisering versus konvensjonell CABG-kirurgi hos pasienter med koronarsykdom i flere kar.

Som et multisenterforsøk tar vi sikte på et samarbeid med 15-20 sentre for inkludering av pasienter.

Deltakende sentre vil alle få erfaring med MIDCAB-prosedyren med endoskopisk eller robotisk LIMA-høsting. Dermed kreves det at kirurger skal ha utført minst 40 MIDCAB-tilfeller og at senteret skal ha en årlig produksjon på minst 25 MIDCAB-er.

Pasienter vil bli randomisert 1:1 til hybrid koronar revaskularisering eller CABG.

Blinding:

Deltakerne vil ikke bli blindet, men de vil bli bedt om å holde tilbake informasjon om sin tildelingsgruppe når de vurderes ved oppfølgingen etter 12 måneder. Blinding av kirurgene og kardiologene som leverer forsøksintervensjonene vil ikke være mulig i forsøket. Alle andre etterforskere, inkludert behandlingsleverandører som ikke er inkludert i leveringen av prøveintervensjonene, resultatbedømmere, dataansvarlige, datasikkerhetsovervåkingskomité, statistikere og manuskriptforfattere vil bli blindet.

Screening:

Alle pasienter med koronarsykdom med flere kar henvist til CABG vil bli diskutert under hjerteteamkonferansen og vurdert for deltakelse i studien.

DATAINNSAMLING

Metode:

Alle data vil bli samlet inn til elektroniske CRF-er.

Tidspunkt:

Baseline og pre-prosedyre datainnsamling Demografiske data og en medisinsk historie vil bli innhentet, inkludert indikasjon for revaskularisering, risikofaktorer for koronararteriesykdom (røykestatus (nåværende/tidligere/ikke-røyker), diabetes, hypertensjon, hyperkolesterolemi, relevant familiehistorie , tidligere koronararteriesykdom inkludert PCI, presenterende EKG-endringer og topp biomarkørnivåer (Troponin I/T eller CK-MB).

En liste over alle hjertemedisiner vil bli innhentet, inkludert antiplatebehandling, bruk av antikoagulasjon, statiner, ACE-hemmere, betablokkere eller aldosteronreseptorantagonister. Pre-prosedyre anginastatus (CCS klasse I-IV) og dyspnéstatus (NYHA klasse I-IV) vil bli registrert, og deltakeren vil bli bedt om å fylle ut både et Seattle Angina Questionnaire og EQ-5D-5L livskvalitetsvurdering.

Alle deltakerne vil gjennomgå testing med 12-avlednings elektrokardiografi (EKG) og transthorax ekkokardiografi i henhold til standard-of-care. Pre-prosedyre laboratorietester (disse må ikke være tatt mer enn 24 timer før randomisering) vil omfatte vurdering av høysensitiv CRP, hemoglobinnivåer, leukocytter, blodplater, serumkreatinin, Troponin I/T og kreatininkinase-MB.

Preoperativ koronar angiografi vil bli beskrevet i henhold til 17-segment American Heart Association-modellen, med visuell estimering av diameterstenoser, lesjonskompleksitet (Type A, B1/2 eller C(50)) og eksisterende stenter. Stenoser vil bli funksjonelt vurdert av FFR og/eller iFR eller andre diastoliske indeksverdier registrert. SYNTAX-poengsum vil bli vurdert på hjertelagskonferansen.

Innsamling av prosedyredata (hybrid)

Fra MIDCAB-delen av hybridprosedyren:

Data fra den kirurgiske delen av hybridprosedyren vil inkludere prosedyretid, heparindose, aktivert koaguleringstid før heparin/etter første dose heparin/og ved slutten av prosedyren, bruk av og størrelse på shunt i LAD, konvertering til sternotomi, intraoperativt /postoperativ blødning og reoperasjon på grunn av blødning. Graftflow vil bli målt intraoperativt og dokumentert som flow i ml/min og pulsindeks.

Fra PCI-delen av hybridprosedyren:

Dette vil inkludere arterielt tilgangssted, prosedyretid, kontrast og bruk av fluoroskopi (dose-arealprodukt (mGy·cm2)). Koronar angiografi vil bli beskrevet i henhold til 17-segment American Heart Association-modellen, med visuell estimering av diameterstenoser, lesjonskompleksitet (Type A, B1/2 eller C(50)) og tilsvarende FFR- og/eller iFR-verdier registrert. Stenttype, lengde og antall behandlede kar vil bli dokumentert, sammen med bruk av hjelpemidler som intrakoronar litoplastikk og rotasjonsaterektomi. Bruk av intravaskulær avbildning med enten IVUS eller/og OCT vil bli dokumentert

Prosedyredatainnsamling (CABG) Datainnsamling fra CABG-prosedyren vil inkludere transplantatvalg, endoskopisk eller åpen transplantathøsting, antall transplantater og posisjon, Y-transplantater eller proksimale anastomoser, hopp/slange eller enkelttransplantater, transplantatflyt (ml/min og PI), X-klemmetid, ECC-tid, total operasjonstid, intra/postoperativ blødning og reoperasjon på grunn av blødning.

Innsamling av data etter prosedyre Et 12-avlednings EKG skal tas etter 24 timer. Nivåer av CK-MB-fraksjonen av kreatinkinase skal måles ved baseline og 12 og 24 timer etter prosedyrer. Ytterligere elektrokardiogrammer og biomarkørmålinger skal tas etter behov klinisk for å vurdere for tilbakevendende iskemi eller for å evaluere uønskede hjertehendelser.

Datainnsamling ved oppfølging Alle deltakere vil ha en klinisk oppfølging ved 12 måneder. En gjennomgang av medisinske journaler som er relevante for de primære, sekundære og eksplorative utfallsmålene vil bli utført, mens anginastatus og medisiner vil bli registrert. Oppfølging etter 12 måneder vil inkludere Seattle Angina Questionnaire og EQ-5D-5L livskvalitetsvurderinger. Hjerte-CT kan også utføres på dette tidspunktet.

Bivirkninger ved 5 og 10 år vil søkes gjennom elektronisk pasientjournal.

DATABEHANDLING Data vil bli administrert sentralt ved Copenhagen Trial Unit. Databasen vil bli kontinuerlig oppdatert og sjekket for manglende data/feil med 1-måneders intervaller.

Alle personlige data for deltakeren vil bli pseudo-anonymiserte, for å beskytte konfidensialitet før, under og etter rettssaken.

Alle data vil bli gjort offentlig tilgjengelige etter slutten av prøveperioden.

STATISTIKK

Prøvestørrelse og kraftestimering:

Med 524 deltakere i henholdsvis intervensjons- og kontrollgruppen vil vi ha en styrke på 0,90 til å oppdage en absolutt risikoreduksjon på 10 % (tilsvarende en relativ risikoreduksjon på 18,2 %), med α=0,05, forutsatt at forekomsten av enten dødelighet av alle årsaker, en diagnose av hjerteinfarkt, en diagnose av hjerneslag eller sykehusinnleggelse i kontrollgruppen er lik 55 %. Spesielt tilsvarer en absolutt risikoreduksjon på 10 % en forekomst av enten dødelighet av alle årsaker, en diagnose av hjerteinfarkt, en diagnose av hjerneslag eller sykehusinnleggelse lik 45 % i intervensjonsgruppen.

Effektberegninger av sekundære utfall:

Livskvalitet målt ved hjelp av EQ-5D: Med en alfa på 0,05 og et standardavvik på 25 poeng, vil vi ha en styrke på 90,0 % for å bekrefte eller avvise en forskjell på fem poeng på EQ-5D-skalaen.

Angina-symptomer målt ved hjelp av Seattle Angina Questionnaire: Med en alfa på 0,05 og et standardavvik på 17 poeng, vil vi ha en styrke på 99,7 % for å bekrefte eller avvise en forskjell på fem poeng på Seattle Angina Questionnaire.

Dager i live utenfor sykehus innen 90 dager etter prosedyre: Med en alfa på 0,05 og et standardavvik på fem dager, vil vi ha en kraft på 84,6 % til å bekrefte eller avvise en differanse på én dag på utfallsmåledagene i live utenfor sykehus innen 90 dager. Vi har trukket fra 15 % av utvalgsstørrelsen for denne estimeringen basert på antatte ikke-normalfordelte data og derav bruken av ikke-parametrisk statistikk.

Prosedyrekomplikasjoner: med en alfa på 0,05 og en andel på 10 % i kontrollgruppen vil vi ha en makt på 41,3 % til å bekrefte eller avvise en relativ risikoreduksjon på 30 % på komplikasjoner.

Statistisk metode:

Det vil bli publisert en statistisk analyseplan før analysene starter, der vi vil gi en detaljert beskrivelse av analysen av alle primær-, sekundær- og eksplorative analyser.

Kort oppsummert vil alle randomiserte deltakere inkluderes i all analyse (intensjon-å-behandle-prinsippet). Dikotome utfall vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon, kontinuerlige utfall vil bli analysert ved bruk av lineær regresjon, og telledata vil bli analysert ved bruk av van Elteren-test. (49) Analyse av telledata vil kun bli justert for sted. Alle andre analyser vil bli justert for sted og diabetes (ja/nei) og kontinuerlige utfall vil i tillegg bli justert for grunnverdien. For det andre vil vi demonstrere resultatene av det primære resultatet ved å bruke gevinstforhold med resultatene prioritert som oppført under "Resultater". Den primære konklusjonen vil være basert på det primære resultatet. Sekundære og utforskende utfall er kun hypotesegenererende. Vi vil håndtere manglende data, og systematisk vurdere om de underliggende forutsetningene bak analysen brytes, ifølge anbefalingene til Jakobsen et al. (50) Vi ​​vil bruke en fem-trinns prosedyre for å vurdere om tersklene for statistisk og klinisk signifikans er overskredet. Alle analyser vil bli utført blindet av to uavhengige statistikere med de to intervensjonsgruppene skjult som 'A' og 'B'.

KVALITETSKONTROLL De første par CRF-ene vil bli grundig undersøkt av en av hovedetterforskerne for å sikre at all data samles inn systematisk. Deretter vil vi undersøke et tilfeldig utvalg av CRF-er, som representerer 2% av deltakerne. Hvis noen større brudd blir identifisert, vil et større utvalg av CRF-er bli undersøkt, og hvis et konsekvent problem blir identifisert, vil alle CRF-er overvåkes.

En prøveovervåker vil bli oppnevnt før igangsetting av rettssaken. Forsøket vil bli overvåket i henhold til SOP og ICH-GCP. Prøvemonitoren vil også sjekke alle CRF-er for innhenting av informert samtykke fra deltakerne.

SOP-overvåkingen av kliniske studier sikrer at data genereres, registreres og rapporteres i samsvar med protokollen med GCP og eventuelle andre regulatoriske krav.