Hybrid revaskularisering versus koronararterie-bypass-transplantation (HYCORE1)

Koronararteriesygdom er den mest almindelige hjerte-kar-sygdom og tegner sig for 16 % af dødsfaldene på verdensplan. Kompleks koronar sygdom behandles ofte med koronar bypass-kirurgi (CABG), men perkutan koronar intervention (PCI) med lægemiddeleluerende stenter anvendes i stigende grad.

Hybrid koronar revaskularisering blev udviklet til at kombinere de bedste dele af de to revaskulariseringsteknikker. Den består af en minimalt invasiv off-pump LIMA til LAD-transplantation, ofte som en MIDCAB, og PCI med DES af alle funktionelt signifikante ikke-LAD-stenoser. Teoretisk set kan patienter opnå overlevelsesfordelene fra LIMA-LAD-transplantatet samt fordele ved en mindre invasiv tilgang og undgåelse af venetransplantationsfejl. Hybrid koronar revaskularisering kan derfor betragtes som en passende alternativ tilgang til multikarsygdom. Hybrid koronar revaskularisering er til dato kun understøttet af meget begrænsede data. En litteratursøgning identificerede kun tre randomiserede forsøg på hybrid revaskularisering. Derfor angiver gældende retningslinjer, at hybrid koronar revaskularisering kan overvejes for specifikke patienter på erfarne centre.

Det er uklart, om de nutidige raffinerede PCI-teknikker, i kombination med den uovertrufne åbenhed af LIMA-transplantatet til LAD, oversættes til bedre resultater for patienter med multikar-koronarsygdom end konventionel CABG gør. De randomiserede forsøg med hybrid koronar revaskularisering og gennemgange af proceduren angiver alle, at proceduren er gennemførlig, men at der er behov for større randomiserede forsøg for at bestemme dens fremtidige plads i behandlingen af ​​multikar-koronarsygdom. Ved at udføre et overlegent, randomiseret forsøg på hybrid koronar revaskularisering versus CABG, ville det give os mulighed for at vurdere de gavnlige og skadelige virkninger af hybrid koronar revaskularisering.

MÅL Vores mål er at vurdere de gavnlige og skadelige virkninger af hybrid koronar revaskularisering versus koronar bypass-transplantation hos patienter med multikar-koronararteriesygdom.

FORSØGSDESIGN Vi planlægger at udføre et multicenter randomiseret overlegenhedsforsøg, der sammenligner hybrid koronar revaskularisering versus konventionel CABG-kirurgi hos patienter med multi-kar koronararteriesygdom.

Som et multicenterforsøg sigter vi mod et samarbejde med 15-20 centre for inklusion af patienter.

De deltagende centre vil alle have erfaring med MIDCAB-proceduren med endoskopisk eller robotiseret LIMA-høst. Det kræver således, at kirurger har udført mindst 40 MIDCAB-tilfælde, og at centret skal have en årlig produktion på mindst 25 MIDCAB'er.

Patienterne vil blive randomiseret 1:1 til hybrid koronar revaskularisering eller CABG.

Blænding:

Deltagerne vil ikke blive blindet, men de vil blive bedt om at tilbageholde oplysninger om deres tildelingsgruppe, når de vurderes ved opfølgningen efter 12 måneder. Blindning af kirurger og kardiologer, der leverer forsøgsinterventionerne, vil ikke være mulig i forsøget. Alle andre efterforskere, herunder behandlere, der ikke er inkluderet i leveringen af ​​forsøgsinterventionerne, resultatbedømmere, dataansvarlige, datasikkerhedsovervågningsudvalg, statistikere og manuskriptskribenter vil blive søgt blindede.

Screening:

Alle patienter med koronarsygdom med flere kar, der henvises til en CABG, vil blive diskuteret under hjerteteamkonferencen og overvejet for deltagelse i forsøget.

DATAINDSAMLING

Metode:

Alle data vil blive indsamlet til elektroniske CRF'er.

Timing:

Baseline- og dataindsamling før proceduren Demografiske data og en sygehistorie vil blive indhentet, herunder indikation for revaskularisering, risikofaktorer for koronararteriesygdom (rygestatus (nuværende/tidligere/ikke-ryger), diabetes, hypertension, hyperkolesterolæmi, relevant familiehistorie , tidligere koronararteriesygdom inklusive PCI, præsenterende EKG-ændringer og peak biomarkørniveauer (Troponin I/T eller CK-MB).

En liste over alle hjertemedicin vil blive indhentet, herunder antiblodpladebehandling, brug af antikoagulering, statiner, ACE-hæmmere, betablokkere eller aldosteronreceptorantagonister. Præ-procedurel anginastatus (CCS Klasse I-IV) og dyspnøstatus (NYHA Klasse I-IV) vil blive registreret, og deltageren vil blive bedt om at udfylde både et Seattle Angina-spørgeskema og EQ-5D-5L livskvalitetsvurdering.

Alle deltagere vil gennemgå test med 12-aflednings elektrokardiografi (EKG) og transthorax ekkokardiografi i henhold til standard-of-care. Laboratorietest forud for proceduren (disse må ikke være taget mere end 24 timer før randomisering) vil omfatte vurdering af højfølsomt CRP, hæmoglobinniveauer, leukocytter, blodplader, serumkreatinin, Troponin I/T og kreatininkinase-MB.

Præoperativ koronar angiografi vil blive beskrevet i henhold til 17-segment American Heart Association-modellen med visuel vurdering af diameterstenoser, læsionskompleksitet (Type A, B1/2 eller C(50)) og eksisterende stents. Stenoser vil blive funktionelt vurderet ved FFR og/eller iFR eller andre registrerede diastoliske indeksværdier. SYNTAX score vil blive vurderet ved hjerteholdskonferencen.

Procedurel dataindsamling (hybrid)

Fra MIDCAB-delen af ​​hybridproceduren:

Data fra den kirurgiske del af hybridproceduren vil omfatte proceduretid, heparindosis, aktiveret koagulationstid før heparin/efter første dosis heparin/og ved slutningen af ​​proceduren, brug af og størrelse af shunts i LAD, konvertering til sternotomi, intraoperativt /postoperativ blødning og reoperation pga. blødning. Transplantatflow vil blive målt intraoperativt og dokumenteret som flow i ml/min og pulsindeks.

Fra PCI-delen af ​​hybridproceduren:

Dette vil omfatte arteriel adgangssted, proceduretid, kontrast og brug af fluoroskopi (dosisområdeprodukt (mGy·cm2)). Koronar angiografi vil blive beskrevet i henhold til 17-segment American Heart Association-modellen, med visuel vurdering af diameterstenoser, læsionskompleksitet (Type A, B1/2 eller C(50)) og tilsvarende FFR- og/eller iFR-værdier registreret. Stenttype, længde og antallet af behandlede kar vil blive dokumenteret, sammen med brugen af ​​hjælpemidler såsom intrakoronar litoplastik og rotationsatherektomi. Brug af intravaskulær billeddannelse med enten IVUS eller/og OCT vil blive dokumenteret

Procedurel dataindsamling (CABG) Dataindsamling fra CABG-proceduren vil omfatte transplantatvalg, endoskopisk eller åben transplantathøst, antal transplantater og position, Y-transplantater eller proksimale anastomoser, hop/slange eller enkelte transplantater, transplantatflow (ml/min og PI), X-clamp tid, ECC tid, total operationstid, intra/postoperativ blødning og reoperation pga. blødning.

Efter proceduren dataindsamling Et 12-aflednings EKG skal tages efter 24 timer. Niveauer af CK-MB-fraktionen af ​​kreatinkinase skal måles ved baseline og 12 og 24 timer efter procedurer. Yderligere elektrokardiogrammer og biomarkørmålinger skal tages efter behov klinisk for at vurdere for tilbagevendende iskæmi eller for at evaluere uønskede hjertehændelser.

Dataindsamling ved opfølgning Alle deltagere vil have en klinisk opfølgning efter 12 måneder. En gennemgang af lægejournaler, der er relevante for de primære, sekundære og eksplorative udfaldsmål, vil blive udført, mens anginastatus og medicin vil blive registreret. Opfølgning efter 12 måneder vil omfatte Seattle Angina Questionnaire og EQ-5D-5L livskvalitetsvurderinger. Hjerte-CT kan også udføres på dette tidspunkt.

Bivirkninger ved 5 og 10 år vil blive søgt gennem elektroniske patientjournaler.

DATASTYRING Data vil blive administreret centralt i Københavns Forsøgsenhed. Databasen vil løbende blive opdateret og tjekket for manglende data/fejl med 1-måneders intervaller.

Alle personlige data for deltageren vil blive pseudoanonymiseret for at beskytte fortroligheden før, under og efter retssagen.

Alle data vil blive gjort offentligt tilgængelige efter afslutningen af ​​forsøget.

STATISTIKKER

Prøvestørrelse og effektestimering:

Med 524 deltagere i henholdsvis interventions- og kontrolgruppen vil vi have en styrke på 0,90 til at påvise en absolut risikoreduktion på 10 % (svarende til en relativ risikoreduktion på 18,2 %), med α=0,05, forudsat at forekomsten af ​​enten mortalitet af alle årsager, en diagnose myokardieinfarkt, en diagnose af slagtilfælde eller hospitalsindlæggelse i kontrolgruppen er lig med 55 %. Det er bemærkelsesværdigt, at en absolut risikoreduktion på 10 % svarer til en forekomst af enten dødelighed af alle årsager, en diagnose af myokardieinfarkt, en diagnose af slagtilfælde eller hospitalsindlæggelse svarende til 45 % i interventionsgruppen.

Power estimeringer af sekundære resultater:

Livskvalitet målt ved hjælp af EQ-5D: Med en alfa på 0,05 og en standardafvigelse på 25 point vil vi have en styrke på 90,0 % til at bekræfte eller afvise en forskel på fem point på EQ-5D skalaen.

Angina-symptomer målt ved hjælp af Seattle Angina-spørgeskema: Med en alfa på 0,05 og en standardafvigelse på 17 point vil vi have en styrke på 99,7 % til at bekræfte eller afvise en forskel på fem point på Seattle Angina-spørgeskemaet.

Dage i live uden for hospitalet inden for 90 dage efter proceduren: Med en alfa på 0,05 og en standardafvigelse på fem dage vil vi have en magt på 84,6 % til at bekræfte eller afvise en forskel på én dag på udfaldsmåledagene i live uden for hospitalet inden for 90 dage. Vi har fratrukket 15 % af stikprøvestørrelsen for denne estimering baseret på formodede ikke-normalfordelte data og dermed brugen af ​​ikke-parametrisk statistik.

Proceduremæssige komplikationer: Med en alfa på 0,05 og en andel på 10 % i kontrolgruppen vil vi have en magt på 41,3 % til at bekræfte eller afvise en relativ risikoreduktion på 30 % på komplikationer.

Statistisk metode:

En statistisk analyseplan vil blive offentliggjort inden analysernes påbegyndelse, hvori vi vil give en detaljeret beskrivelse af analysen af ​​alle primære, sekundære og eksplorative analyser.

Kort sagt vil alle randomiserede deltagere indgå i alle analyser (intention-to treat-princippet). Dikotome resultater vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression, kontinuerlige resultater vil blive analyseret ved hjælp af lineær regression, og tælledata vil blive analyseret ved hjælp af van Elteren test. (49) Analyse af tælledata vil kun blive justeret for stedet. Alle andre analyser vil blive justeret for sted og diabetes (ja/nej), og kontinuerlige resultater vil desuden blive justeret for basisværdien. For det andet vil vi demonstrere resultaterne af det primære resultat ved hjælp af gevinstforhold med resultaterne prioriteret som anført under 'Resultater'. Den primære konklusion vil være baseret på det primære resultat. Sekundære og eksplorative resultater er kun hypotesegenererende. Vi vil håndtere manglende data, og systematisk vurdere, om de underliggende forudsætninger bag analysen er overtrådt, ifølge anbefalingerne fra Jakobsen et al. (50) Vi ​​vil bruge en fem-trins procedure til at vurdere, om tærsklerne for statistisk og klinisk signifikans er overskredet. Alle analyser vil blive udført blindet af to uafhængige statistikere med de to interventionsgrupper skjult som 'A' og 'B'.

KVALITETSKONTROL De første par CRF'er vil blive grundigt undersøgt af en af ​​de primære efterforskere for at sikre, at alle data er systematisk indsamlet. Herefter vil vi undersøge en tilfældig stikprøve af CRF'er, der repræsenterer 2% af deltagerne. Hvis nogen større overtrædelser identificeres, vil en større prøve af CRF'er blive undersøgt, og hvis et konsekvent problem identificeres, vil alle CRF'er blive overvåget.

En forsøgsmonitor vil blive udpeget før forsøget påbegyndes. Forsøget vil blive overvåget i overensstemmelse med SOP og ICH-GCP. Forsøgsmonitoren vil også kontrollere alle CRF'er for opnåelse af informeret samtykke fra deltagere.

SOP-overvågningen af ​​kliniske forsøg sikrer, at data genereres, registreres og rapporteres i overensstemmelse med protokollen med GCP og eventuelle andre lovkrav.