Hybridní revaskularizace versus koronární arteriální bypass

Onemocnění koronárních tepen je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním a představuje 16 % úmrtí na celém světě. Komplexní koronární onemocnění je často léčeno bypassem koronární artérie (CABG), ale stále více se používá perkutánní koronární intervence (PCI) se stenty uvolňujícími léky.

Hybridní koronární revaskularizace byla vyvinuta za účelem kombinace nejlepších částí dvou revaskularizačních technik. Skládá se z minimálně invazivní off-pump LIMA na LAD štěpování, často jako MIDCAB, a PCI s DES všech funkčně významných non-LAD stenóz. Teoreticky mohou pacienti získat výhodu přežití z štěpu LIMA-LAD, stejně jako výhody z méně invazivního přístupu a zamezení selhání žilního štěpu. Hybridní koronární revaskularizaci lze tedy považovat za vhodný alternativní přístup k onemocnění více cév. Hybridní koronární revaskularizace je dosud podporována pouze velmi omezenými údaji. Literární rešerše identifikovala pouze tři randomizované studie hybridní revaskularizace. Současná doporučení proto uvádějí, že hybridní koronární revaskularizaci lze u konkrétních pacientů zvážit ve zkušených centrech.

Není jasné, zda se současné zdokonalené techniky PCI v kombinaci s nepřekonatelnou průchodností štěpu LIMA vůči LAD promítají do lepších výsledků u pacientů s multicévním koronárním onemocněním než konvenční CABG. Randomizované studie hybridní koronární revaskularizace a přehledy tohoto postupu všechny uvádějí, že tento postup je proveditelný, ale že je zapotřebí větších randomizovaných studií, aby se určilo jeho budoucí místo v léčbě multicévního koronárního onemocnění. Provedením nadřazené, randomizované studie hybridní koronární revaskularizace versus CABG by nám poskytla možnost posoudit prospěšné a škodlivé účinky hybridní koronární revaskularizace.

CÍL Naším cílem je zhodnotit příznivé a škodlivé účinky hybridní koronární revaskularizace oproti bypassu koronárních tepen u pacientů s onemocněním mnohocévních koronárních tepen.

NÁVRH ZKOUŠKY Plánujeme provést multicentrickou randomizovanou studii superiority srovnávající hybridní koronární revaskularizaci oproti konvenční CABG operaci u pacientů s multicévním onemocněním koronárních tepen.

Jako multicentrická studie se zaměřujeme na spolupráci s 15–20 centry pro zařazení pacientů.

Všechna zúčastněná centra budou mít zkušenosti s procedurou MIDCAB s endoskopickým nebo robotickým odběrem LIMA. Vyžaduje se tedy, aby chirurgové provedli alespoň 40 případů MIDCAB a centrum mělo roční produkci alespoň 25 MIDCAB.

Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 na hybridní koronární revaskularizaci nebo CABG.

Oslepující:

Účastníci nebudou zaslepeni, ale budou poučeni, aby při následné kontrole po 12 měsících neposkytli informace o své alokační skupině. Zaslepení chirurgů a kardiologů, kteří provádějí zkušební intervence, nebude ve studii možné. Všichni ostatní zkoušející včetně poskytovatelů léčby, kteří nejsou zahrnuti do poskytování zkušebních intervencí, hodnotitelů výsledků, správců dat, výboru pro monitorování bezpečnosti dat, statistiků a autorů rukopisu budou zaslepeni.

Promítání:

Všichni pacienti s vícecévním koronárním onemocněním doporučení pro CABG budou prodiskutováni během konference srdečního týmu a zvážena účast ve studii.

SBĚR DAT

Metoda:

Všechna data budou shromažďována do elektronických CRF.

Načasování:

Sběr výchozích dat a dat před zákrokem Budou získány demografické údaje a anamnéza, včetně indikace k revaskularizaci, rizikových faktorů pro onemocnění koronárních tepen (kuřácký stav (současný/bývalý/nekuřák), diabetes, hypertenze, hypercholesterolémie, relevantní rodinná anamnéza předchozí onemocnění koronárních tepen včetně PCI, vykazující změny EKG a maximální hladiny biomarkerů (troponin I/T nebo CK-MB).

Bude získán seznam všech kardiologických léků včetně protidestičkové terapie, užívání antikoagulačních přípravků, statinů, ACE-inhibitorů, beta-blokátorů nebo antagonistů aldosteronových receptorů. Předprocedurální stav anginy pectoris (CCS třída I-IV) a stav dušnosti (NYHA třída I-IV) bude zaznamenán a účastník bude požádán o vyplnění dotazníku Seattle Angina Questionnaire a EQ-5D-5L hodnocení kvality života.

Všichni účastníci podstoupí testování pomocí 12svodové elektrokardiografie (EKG) a transtorakální echokardiografie podle standardní péče. Předprocedurální laboratorní testy (tyto musí být provedeny ne více než 24 hodin před randomizací) budou zahrnovat hodnocení vysoce citlivého CRP, hladiny hemoglobinu, leukocytů, krevních destiček, sérového kreatininu, troponinu I/T a kreatininkinázy-MB.

Předoperační koronární angiografie bude popsána podle 17segmentového modelu American Heart Association s vizuálním odhadem průměru stenóz, složitosti lézí (typ A, B1/2 nebo C(50)) a již existujících stentů. Stenózy budou funkčně hodnoceny pomocí FFR a/nebo iFR nebo jakýchkoli jiných zaznamenaných hodnot diastolických indexů. Skóre SYNTAX bude posouzeno na konferenci srdečního týmu.

Sběr procedurálních dat (hybridní)

Z části MIDCAB hybridního postupu:

Data z chirurgické části hybridního výkonu budou zahrnovat dobu výkonu, dávku heparinu, dobu aktivovaného srážení před heparinem/po první dávce heparinu/a na konci výkonu, použití a velikost shuntů v LAD, převod na sternotomii, intraoperační /pooperační krvácení a reoperace z důvodu krvácení. Průtok štěpu bude měřen během operace a dokumentován jako průtok v ml/min a pulzní index.

Z části PCI hybridního postupu:

To bude zahrnovat místo arteriálního vstupu, dobu procedury, použití kontrastní látky a skiaskopie (dávka-plocha produktu (mGy·cm2)). Koronární angiografie bude popsána podle 17-segmentového modelu American Heart Association, s vizuálním odhadem stenóz průměru, složitosti lézí (Typ A, B1/2 nebo C(50)) a odpovídajících hodnot FFR a/nebo iFR. Bude zdokumentován typ stentu, délka a počet ošetřených cév spolu s použitím doplňků, jako je intrakoronární litoplastika a rotační aterektomie. Použití intravaskulárního zobrazení buď s IVUS nebo/a OCT bude zdokumentováno

Procedurální sběr dat (CABG) Sběr dat z postupu CABG bude zahrnovat výběr štěpu, endoskopický nebo otevřený odběr štěpu, počet štěpů a polohu, Y-štěpy nebo proximální anastomózy, skokové/hadí nebo jednotlivé štěpy, průtok štěpu (ml/min a PI), čas X-svorky, čas ECC, celkový operační čas, intra/pooperační krvácení a reoperace z důvodu krvácení.

Sběr dat po výkonu 12svodové EKG je třeba provést za 24 hodin. Hladiny frakce CK-MB kreatinkinázy je třeba měřit na začátku a 12 a 24 hodin po zákroku. Je třeba provést další elektrokardiogramy a měření biomarkerů, jak je klinicky požadováno, aby bylo možné posoudit recidivující ischemii nebo vyhodnotit nežádoucí srdeční příhody.

Sběr dat při následném sledování Všichni účastníci podstoupí klinické sledování po 12 měsících. Bude provedena revize lékařských záznamů souvisejících s primárními, sekundárními a explorativními výsledky měření, zatímco bude zaznamenán stav anginy pectoris a léky. Sledování po 12 měsících bude zahrnovat dotazník Seattle Angina Questionnaire a hodnocení kvality života EQ-5D-5L. V tomto okamžiku může být také provedeno CT srdce.

Nežádoucí účinky v 5. a 10. roce budou vyhledány prostřednictvím elektronických pacientských časopisů.

SPRÁVA DAT Data budou spravována centrálně v Kodaňské zkušební jednotce. Databáze bude průběžně aktualizována a kontrolována na chybějící údaje/chyby v 1měsíčních intervalech.

Všechny osobní údaje účastníka budou pseudoanonymizovány, aby byla chráněna důvěrnost před, během a po zkušebním období.

Všechny údaje budou veřejně dostupné po skončení zkoušky.

STATISTIKA

Velikost vzorku a odhad výkonu:

S 524 účastníky v intervenční a kontrolní skupině budeme mít sílu 0,90 k detekci absolutního snížení rizika o 10 % (odpovídá relativnímu snížení rizika o 18,2 %), s α=0,05, za předpokladu, že výskyt buď mortalita ze všech příčin, diagnóza infarktu myokardu, diagnóza cévní mozkové příhody nebo hospitalizace v kontrolní skupině je rovna 55 %. Je pozoruhodné, že 10% snížení absolutního rizika odpovídá incidenci úmrtnosti ze všech příčin, diagnóze infarktu myokardu, diagnóze cévní mozkové příhody nebo hospitalizaci rovné 45 % v intervenční skupině.

Výkonové odhady sekundárních výsledků:

Kvalita života měřená pomocí EQ-5D: S hodnotou alfa 0,05 a standardní odchylkou 25 bodů budeme mít sílu 90,0 % k potvrzení nebo zamítnutí rozdílu pěti bodů na stupnici EQ-5D.

Příznaky anginy měřené pomocí Seattle Angina Questionnaire: S hodnotou alfa 0,05 a směrodatnou odchylkou 17 bodů budeme mít sílu 99,7 % k potvrzení nebo zamítnutí rozdílu pěti bodů v dotazníku Seattle Angina Questionnaire.

Dny naživu mimo nemocnici do 90 dnů po zákroku: S hodnotou alfa 0,05 a směrodatnou odchylkou pěti dnů budeme mít sílu 84,6 % k potvrzení nebo zamítnutí rozdílu jednoho dne ve výsledku měření dnů strávených mimo nemocnici v rámci 90 dní. Pro tento odhad jsme odečetli 15 % velikosti vzorku na základě předpokládaných nenormálně distribuovaných dat, a tedy použití neparametrických statistik.

Procedurální komplikace: s hodnotou alfa 0,05 a podílem 10 % v kontrolní skupině budeme mít sílu 41,3 % k potvrzení nebo zamítnutí relativního snížení rizika komplikací o 30 %.

Statistická metoda:

Před zahájením analýz bude zveřejněn plán statistických analýz, ve kterém uvedeme podrobný popis analýzy všech primárních, sekundárních a průzkumných analýz.

Stručně řečeno, do všech analýz budou zahrnuti všichni randomizovaní účastníci (princip záměru léčit). Dichotomické výsledky budou analyzovány pomocí logistické regrese, spojité výsledky budou analyzovány pomocí lineární regrese a početní data budou analyzována pomocí van Elterenova testu. (49) Analýza údajů o počtu bude upravena pouze pro lokalitu. Všechny ostatní analýzy budou upraveny pro místo a diabetes (ano/ne) a průběžné výsledky budou navíc upraveny pro základní hodnotu. Zadruhé předvedeme výsledky primárního výsledku pomocí poměru výher s prioritními výsledky uvedenými v části „Výsledky“. Primární závěr bude založen na primárním výsledku. Sekundární a průzkumné výsledky jsou pouze hypotézou. Zpracujeme chybějící data a systematicky posoudíme, zda nejsou porušeny základní předpoklady analýzy, podle doporučení Jakobsena et al. (50) K posouzení, zda jsou překročeny prahy statistické a klinické významnosti, použijeme pětistupňový postup. Všechny analýzy budou prováděny naslepo dvěma nezávislými statistiky se dvěma intervenčními skupinami skrytými jako „A“ a „B“.

KONTROLA KVALITY Prvních pár CRF důkladně prozkoumá jeden z hlavních výzkumníků, aby se zajistilo, že všechna data jsou systematicky shromažďována. Dále budeme zkoumat náhodný vzorek CRF, který představuje 2 % účastníků. Pokud jsou identifikována jakákoli závažná porušení, bude prozkoumán větší vzorek CRF, a pokud je identifikován konzistentní problém, budou monitorovány všechny CRF.

Před zahájením hodnocení bude jmenován monitorující soud. Zkouška bude monitorována v souladu se SOP a ICH-GCP. Kontrolor pokusu také zkontroluje všechny CRF pro získání informovaného souhlasu od účastníků.

Monitorování SOP klinických studií zajišťuje, že data jsou generována, zaznamenávána a hlášena v souladu s protokolem s GCP a dalšími regulačními požadavky.