Hybride Revaskularisation versus Koronararterien-Bypass-Operation (HYCORE1)

Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Herz-Kreislauf-Erkrankung und für 16 % der Todesfälle weltweit verantwortlich. Komplexe koronare Erkrankungen werden häufig mit Koronararterien-Bypass-Operationen (CABG) behandelt, aber zunehmend wird eine perkutane Koronarintervention (PCI) mit medikamentenfreisetzenden Stents eingesetzt.

Die hybride koronare Revaskularisation wurde entwickelt, um die besten Teile der beiden Revaskularisationstechniken zu kombinieren. Es besteht aus einer minimalinvasiven Off-Pump-LIMA-zu-LAD-Transplantation, häufig als MIDCAB, und PCI mit DES aller funktionell signifikanten Nicht-LAD-Stenosen. Theoretisch können die Patienten einen Überlebensvorteil aus dem LIMA-LAD-Transplantat sowie Vorteile aus einem weniger invasiven Ansatz und der Vermeidung von Venentransplantatversagen ziehen. Die hybride koronare Revaskularisation kann daher als geeigneter alternativer Ansatz zur Mehrgefäßerkrankung angesehen werden. Die hybride koronare Revaskularisation wird bisher nur durch sehr begrenzte Daten gestützt. Eine Literaturrecherche identifizierte nur drei randomisierte Studien zur hybriden Revaskularisation. Daher besagen aktuelle Leitlinien, dass eine hybride koronare Revaskularisation für bestimmte Patienten in erfahrenen Zentren in Betracht gezogen werden kann.

Es ist unklar, ob die modernen verfeinerten PCI-Techniken in Kombination mit der unübertroffenen Durchgängigkeit des LIMA-Transplantats für die LAD zu besseren Ergebnissen für Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung führen als die herkömmliche CABG. Die randomisierten Studien zur hybriden koronaren Revaskularisation und Übersichten über das Verfahren besagen alle, dass das Verfahren machbar ist, aber dass größere randomisierte Studien erforderlich sind, um seinen zukünftigen Platz in der Behandlung von koronaren Mehrgefäßerkrankungen zu bestimmen. Durch die Durchführung einer überlegenen, randomisierten Studie zur hybriden koronaren Revaskularisation im Vergleich zu CABG würde uns dies die Möglichkeit geben, die vorteilhaften und schädlichen Wirkungen der hybriden koronaren Revaskularisation zu bewerten.

ZIEL Unser Ziel ist es, die positiven und schädlichen Wirkungen einer hybriden koronaren Revaskularisation gegenüber einer koronaren Bypass-Operation bei Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung zu bewerten.

STUDIENDESIGN Wir planen die Durchführung einer multizentrischen randomisierten Überlegenheitsstudie zum Vergleich der hybriden koronaren Revaskularisation mit der konventionellen CABG-Operation bei Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung.

Als multizentrische Studie streben wir eine Zusammenarbeit mit 15-20 Zentren zum Einschluss von Patienten an.

Alle teilnehmenden Zentren werden mit dem MIDCAB-Verfahren mit endoskopischer oder robotergestützter LIMA-Entnahme vertraut sein. Daher müssen Chirurgen mindestens 40 MIDCAB-Fälle durchgeführt haben und das Zentrum muss eine Jahresproduktion von mindestens 25 MIDCABs haben.

Die Patienten werden 1:1 randomisiert einer hybriden koronaren Revaskularisation oder CABG zugeteilt.

Blendung:

Die Teilnehmer werden nicht verblindet, aber sie werden angewiesen, Informationen über ihre Zuordnungsgruppe zurückzuhalten, wenn sie bei der Nachuntersuchung nach 12 Monaten bewertet werden. Eine Verblindung der Chirurgen und Kardiologen, die die Studieninterventionen durchführen, ist in der Studie nicht möglich. Alle anderen Prüfer, einschließlich Behandlungsanbieter, die nicht in die Durchführung der Studieninterventionen einbezogen sind, Ergebnisbewerter, Datenmanager, Datensicherheitsüberwachungsausschuss, Statistiker und Verfasser des Manuskripts werden verblindet gesucht.

Vorführung:

Alle Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung, die für eine CABG überwiesen werden, werden während der Herzteamkonferenz besprochen und für die Teilnahme an der Studie in Betracht gezogen.

DATENSAMMLUNG

Methode:

Alle Daten werden in elektronischen CRFs gesammelt.

Zeitliche Koordinierung:

Datenerhebung zu Studienbeginn und vor dem Eingriff Es werden demografische Daten und eine Krankengeschichte erhoben, einschließlich Indikation zur Revaskularisierung, Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit (Raucherstatus (aktuell/ehemalig/Nichtraucher), Diabetes, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, relevante Familienanamnese , frühere Koronararterienerkrankung einschließlich PCI, die EKG-Veränderungen und Spitzenwerte der Biomarker (Troponin I /T oder CK-MB) aufweist.

Eine Liste aller Herzmedikamente wird eingeholt, einschließlich Thrombozytenaggregationshemmer, Anwendung von Antikoagulanzien, Statinen, ACE-Hemmern, Betablockern oder Aldosteronrezeptorantagonisten. Der Angina-Status vor dem Eingriff (CCS-Klasse I-IV) und der Dyspnoe-Status (NYHA-Klasse I-IV) werden aufgezeichnet, und der Teilnehmer wird gebeten, sowohl einen Seattle-Angina-Fragebogen als auch eine EQ-5D-5L-Bewertung der Lebensqualität auszufüllen.

Alle Teilnehmer werden gemäß dem Behandlungsstandard mit 12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG) und transthorakaler Echokardiographie getestet. Labortests vor dem Eingriff (diese dürfen nicht länger als 24 Stunden vor der Randomisierung durchgeführt worden sein) umfassen die Bewertung von hochempfindlichem CRP, Hämoglobinspiegeln, Leukozyten, Blutplättchen, Serumkreatinin, Troponin I/T und Kreatininkinase-MB.

Die präoperative Koronarangiographie wird nach dem 17-Segment-Modell der American Heart Association beschrieben, mit visueller Einschätzung des Stenosedurchmessers, der Läsionskomplexität (Typ A, B1/2 oder C(50)) und vorbestehender Stents. Stenosen werden funktionell anhand von FFR und/oder iFR oder anderen aufgezeichneten diastolischen Indexwerten beurteilt. Der SYNTAX-Score wird bei der Herzteamkonferenz bewertet.

Verfahrensdatenerfassung (Hybrid)

Aus dem MIDCAB-Teil des Hybridverfahrens:

Die Daten aus dem chirurgischen Teil des Hybridverfahrens umfassen die Eingriffszeit, die Heparindosis, die aktivierte Gerinnungszeit vor Heparin/nach der ersten Heparindosis/und am Ende des Eingriffs, die Verwendung und Größe von Shunts in der LAD, die Umstellung auf Sternotomie, intraoperativ /Nachblutungen und Reoperationen aufgrund von Blutungen. Der Transplantatfluss wird intraoperativ gemessen und als Fluss in ml/min und Pulsindex dokumentiert.

Aus dem PCI-Teil des Hybridverfahrens:

Dazu gehören die arterielle Zugangsstelle, die Eingriffszeit, die Verwendung von Kontrastmittel und Fluoroskopie (Dosis-Flächen-Produkt (mGy·cm2)). Die Koronarangiographie wird nach dem 17-Segment-Modell der American Heart Association beschrieben, mit visueller Schätzung von Durchmesserstenosen, Läsionskomplexität (Typ A, B1/2 oder C(50)) und entsprechenden aufgezeichneten FFR- und/oder iFR-Werten. Stenttyp, Länge und Anzahl der behandelten Gefäße werden zusammen mit der Verwendung von Hilfsmitteln wie intrakoronarer Lithoplastie und rotierender Atherektomie dokumentiert. Die Verwendung der intravaskulären Bildgebung mit entweder IVUS oder/und OCT wird dokumentiert

Verfahrensdatenerfassung (CABG) Die Datenerfassung aus dem CABG-Verfahren umfasst Transplantatwahl, endoskopische oder offene Transplantatentnahme, Anzahl der Transplantate und Position, Y-Transplantate oder proximale Anastomosen, Jump/Snake- oder Einzeltransplantate, Transplantatfluss (ml/min und PI), X-Clamp-Zeit, ECC-Zeit, Gesamtoperationszeit, intra-/postoperative Blutungen und Reoperationen aufgrund von Blutungen.

Datenerfassung nach dem Eingriff Ein 12-Kanal-EKG ist nach 24 Stunden aufzunehmen. Die Werte der CK-MB-Fraktion der Kreatinkinase sind zu Studienbeginn sowie 12 und 24 Stunden nach dem Eingriff zu messen. Zusätzliche Elektrokardiogramme und Biomarker-Messungen sind nach Bedarf klinisch durchzuführen, um eine rezidivierende Ischämie zu beurteilen oder unerwünschte kardiale Ereignisse zu bewerten.

Datenerhebung bei der Nachsorge Alle Teilnehmer werden nach 12 Monaten klinisch nachuntersucht. Es wird eine Überprüfung der medizinischen Aufzeichnungen durchgeführt, die für die primären, sekundären und explorativen Ergebnismessungen relevant sind, während der Angina-Status und die Medikation aufgezeichnet werden. Die Nachsorge nach 12 Monaten umfasst den Seattle Angina Questionnaire und EQ-5D-5L Lebensqualitätsbewertungen. Zu diesem Zeitpunkt kann auch ein Herz-CT durchgeführt werden.

Unerwünschte Ereignisse nach 5 und 10 Jahren werden in elektronischen Patientenjournalen gesucht.

DATENVERWALTUNG Die Daten werden zentral in der Copenhagen Trial Unit verwaltet. Die Datenbank wird laufend aktualisiert und in 1-Monats-Intervallen auf fehlende Daten/Fehler überprüft.

Alle personenbezogenen Daten des Teilnehmers werden pseudonymisiert, um die Vertraulichkeit vor, während und nach der Studie zu wahren.

Alle Daten werden nach Abschluss der Studie öffentlich zugänglich gemacht.

STATISTIKEN

Stichprobenumfang und Leistungsschätzung:

Bei 524 Teilnehmern in der Interventions- bzw. Kontrollgruppe haben wir eine Power von 0,90, um eine absolute Risikoreduktion von 10 % (entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 18,2 %) zu erkennen, mit α = 0,05, vorausgesetzt, dass die Inzidenz von beidem gegeben ist Gesamtmortalität, Myokardinfarkt-Diagnose, Schlaganfall-Diagnose oder Krankenhausaufenthalt in der Kontrollgruppe beträgt 55 %. Bemerkenswerterweise entspricht eine absolute Risikoreduktion von 10 % einer Inzidenz von entweder Gesamtmortalität, einer Diagnose eines Myokardinfarkts, einer Diagnose eines Schlaganfalls oder einer Krankenhauseinweisung von 45 % in der Interventionsgruppe.

Power-Schätzungen sekundärer Ergebnisse:

Lebensqualität gemessen mit dem EQ-5D: Bei einem Alpha von 0,05 und einer Standardabweichung von 25 Punkten haben wir eine Power von 90,0 %, um einen Unterschied von fünf Punkten auf der EQ-5D-Skala zu bestätigen oder abzulehnen.

Angina-Symptome gemessen mit dem Seattle Angina Questionnaire: Mit einem Alpha von 0,05 und einer Standardabweichung von 17 Punkten haben wir eine Power von 99,7 %, um eine Differenz von fünf Punkten auf dem Seattle Angina Questionnaire zu bestätigen oder abzulehnen.

Außerhalb des Krankenhauses lebende Tage innerhalb von 90 Tagen nach dem Eingriff: Mit einem Alpha von 0,05 und einer Standardabweichung von fünf Tagen haben wir eine Aussagekraft von 84,6 %, um einen Unterschied von einem Tag bei den Ergebnissen zu bestätigen oder abzulehnen, die die außerhalb des Krankenhauses lebenden Tage innerhalb von überlebt haben 90 Tage. Wir haben 15 % der Stichprobengröße für diese Schätzung abgezogen, basierend auf angenommenen nicht normalverteilten Daten und daher der Verwendung nichtparametrischer Statistiken.

Prozedurale Komplikationen: Bei einem Alpha von 0,05 und einem Anteil von 10 % in der Kontrollgruppe haben wir eine Power von 41,3 %, um eine relative Risikoreduktion von 30 % bei Komplikationen zu bestätigen oder abzulehnen.

Statistische Methode:

Vor Beginn der Analysen wird ein statistischer Analyseplan veröffentlicht, in dem wir die Analyse aller primären, sekundären und explorativen Analysen detailliert beschreiben.

Kurz gesagt, alle randomisierten Teilnehmer werden in alle Analysen einbezogen (Intention-to-Treat-Prinzip). Dichotome Ergebnisse werden mithilfe der logistischen Regression analysiert, kontinuierliche Ergebnisse werden mithilfe der linearen Regression analysiert, und Zähldaten werden mithilfe des Van-Elteren-Tests analysiert. (49) Auswertung der Zähldaten wird nur standortbereinigt. Alle anderen Analysen werden für Ort und Diabetes (ja/nein) adjustiert und kontinuierliche Ergebnisse werden zusätzlich für den Ausgangswert adjustiert. Zweitens werden wir die Ergebnisse des primären Ergebnisses unter Verwendung der Gewinnquote demonstrieren, wobei die Ergebnisse priorisiert sind, wie unter „Ergebnisse“ aufgeführt. Die primäre Schlussfolgerung basiert auf dem primären Ergebnis. Sekundäre und explorative Ergebnisse generieren nur Hypothesen. Wir behandeln fehlende Daten und bewerten systematisch, ob die der Analyse zugrunde liegenden Annahmen verletzt werden, gemäß den Empfehlungen von Jakobsen et al. (50) Wir werden ein fünfstufiges Verfahren anwenden, um zu beurteilen, ob die Schwellenwerte für statistische und klinische Signifikanz überschritten werden. Alle Analysen werden von zwei unabhängigen Statistikern verblindet durchgeführt, wobei die beiden Interventionsgruppen als „A“ und „B“ verschleiert werden.

QUALITÄTSKONTROLLE Die ersten paar CRFs werden von einem der primären Prüfärzte gründlich untersucht, um sicherzustellen, dass alle Daten systematisch erfasst werden. Im Folgenden werden wir eine Zufallsstichprobe von CRFs untersuchen, die 2 % der Teilnehmer ausmacht. Wenn größere Verstöße festgestellt werden, wird eine größere Stichprobe von CRFs untersucht, und wenn ein konsistentes Problem festgestellt wird, werden alle CRFs überwacht.

Vor Beginn der Studie wird ein Studienmonitor ernannt. Die Studie wird gemäß SOP und ICH-GCP überwacht. Der Studienmonitor überprüft auch alle CRFs auf Einholung der Einverständniserklärung der Teilnehmer.

Die SOP-Überwachung klinischer Studien stellt sicher, dass Daten in Übereinstimmung mit dem Protokoll mit GCP und allen anderen regulatorischen Anforderungen generiert, aufgezeichnet und gemeldet werden.