Hybride revascularisatie versus coronaire bypass-transplantatie (HYCORE1)

Coronaire hartziekte is de meest voorkomende hart- en vaatziekten en is verantwoordelijk voor 16% van de sterfgevallen wereldwijd. Complexe coronaire aandoeningen worden vaak behandeld met coronaire bypassoperaties (CABG), maar percutane coronaire interventie (PCI) met medicijnafgevende stents wordt steeds vaker gebruikt.

Hybride coronaire revascularisatie is ontwikkeld om de beste delen van de twee revascularisatietechnieken te combineren. Het bestaat uit een minimaal invasieve off-pump LIMA naar LAD transplantatie, vaak als een MIDCAB, en PCI met DES van alle functioneel significante niet-LAD stenoses. Theoretisch kunnen patiënten het overlevingsvoordeel van het LIMA-LAD-transplantaat behalen, maar ook profiteren van een minder invasieve benadering en het vermijden van adertransplantaatfalen. Hybride coronaire revascularisatie kan daarom worden beschouwd als een geschikte alternatieve benadering van meervatsziekte. Hybride coronaire revascularisatie wordt tot op heden slechts ondersteund door zeer beperkte gegevens. Een literatuuronderzoek identificeerde slechts drie gerandomiseerde onderzoeken naar hybride revascularisatie. Daarom stellen de huidige richtlijnen dat hybride coronaire revascularisatie kan worden overwogen voor specifieke patiënten in ervaren centra.

Het is onduidelijk of de hedendaagse verfijnde PCI-technieken, in combinatie met de onovertroffen doorgankelijkheid van het LIMA-transplantaat naar de LAD, zich vertalen in betere resultaten voor patiënten met meervatskransslagaderziekte dan conventionele CABG. De gerandomiseerde onderzoeken naar hybride coronaire revascularisatie en beoordelingen van de procedure stellen allemaal dat de procedure haalbaar is, maar dat grotere gerandomiseerde onderzoeken nodig zijn om de toekomstige plaats ervan in de behandeling van meervats coronaire aandoeningen te bepalen. Door een superieure, gerandomiseerde studie uit te voeren over hybride coronaire revascularisatie versus CABG, zou het ons de mogelijkheid geven om de gunstige en schadelijke effecten van hybride coronaire revascularisatie te beoordelen.

DOELSTELLING Ons doel is het beoordelen van de gunstige en schadelijke effecten van hybride coronaire revascularisatie versus coronaire bypasstransplantatie bij patiënten met meervats coronaire hartziekte.

PROEFONTWERP We zijn van plan om een ​​multicenter gerandomiseerde superioriteitsstudie uit te voeren waarin hybride coronaire revascularisatie wordt vergeleken met conventionele CABG-chirurgie bij patiënten met meervatslijden aan de kransslagaders.

Als multicenter trial streven we naar een samenwerking met 15-20 centra voor inclusie van patiënten.

Deelnemende centra zullen allemaal ervaring hebben met de MIDCAB-procedure met endoscopische of gerobotiseerde LIMA-oogst. Dit vereist dat chirurgen ten minste 40 MIDCAB-gevallen hebben uitgevoerd en dat het centrum een ​​jaarlijkse productie van ten minste 25 MIDCAB's heeft.

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar hybride coronaire revascularisatie of CABG.

verblindend:

Deelnemers worden niet verblind, maar ze krijgen de instructie om informatie over hun toewijzingsgroep achter te houden wanneer ze worden beoordeeld bij de follow-up na 12 maanden. Blindering van de chirurgen en cardiologen die de proefinterventies uitvoeren, is niet mogelijk in de proef. Alle andere onderzoekers, inclusief behandelaars die niet zijn betrokken bij de uitvoering van de onderzoeksinterventies, uitkomstbeoordelaars, gegevensbeheerders, toezichtscommissie voor gegevensveiligheid, statistici en schrijvers van het manuscript, zullen geblindeerd worden gezocht.

screening:

Alle patiënten met meervats coronaire aandoeningen die zijn doorverwezen voor een CABG zullen tijdens de hartteamconferentie worden besproken en in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.

GEGEVENSVERZAMELING

Methode:

Alle gegevens worden verzameld in elektronische CRF's.

timing:

Baseline en pre-procedure gegevensverzameling Demografische gegevens en een medische geschiedenis zullen worden verkregen, inclusief indicatie voor revascularisatie, risicofactoren voor coronaire hartziekte (rookstatus (huidige/voormalige/niet-roker), diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie, relevante familiegeschiedenis , eerdere coronaire hartziekte waaronder PCI, met ECG-veranderingen en piek biomarker (Troponin I /T of CK-MB) niveaus.

Er zal een lijst worden verkregen van alle hartmedicatie, waaronder plaatjesaggregatieremmers, gebruik van anticoagulantia, statines, ACE-remmers, bètablokkers of aldosteronreceptorantagonisten. Pre-procedurele angina-status (CCS-klasse I-IV) en kortademigheid-status (NYHA-klasse I-IV) worden geregistreerd en de deelnemer wordt gevraagd om zowel een Seattle Angina-vragenlijst als een EQ-5D-5L-beoordeling van de kwaliteit van leven in te vullen.

Alle deelnemers ondergaan testen met 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG) en transthoracale echocardiografie volgens de zorgstandaard. Preprocedurele laboratoriumtesten (deze mogen niet meer dan 24 uur vóór randomisatie zijn afgenomen) omvatten beoordeling van hooggevoelige CRP, hemoglobinewaarden, leukocyten, bloedplaatjes, serumcreatinine, troponine I/T en creatininekinase-MB.

Preoperatieve coronaire angiografie zal worden beschreven volgens het 17-segment American Heart Association-model, met visuele schatting van diameterstenoses, laesiecomplexiteit (type A, B1/2 of C(50)) en reeds bestaande stents. Stenoses worden functioneel beoordeeld door middel van FFR en/of iFR of andere geregistreerde diastolische indexwaarden. De SYNTAX-score wordt beoordeeld tijdens de hartteamconferentie.

Procedurele gegevensverzameling (hybride)

Uit het MIDCAB-deel van de hybride procedure:

Gegevens van het chirurgische deel van de hybride procedure omvatten proceduretijd, heparinedosis, geactiveerde stollingstijd vóór heparine/na eerste dosis heparine/en aan het einde van de procedure, gebruik van en grootte van shunts in de LAD, conversie naar sternotomie, intraoperatieve /postoperatieve bloeding en heroperatie als gevolg van bloeding. Transplantaatflow wordt intraoperatief gemeten en gedocumenteerd als flow in ml/min en pulsindex.

Uit het PCI-gedeelte van de hybride procedure:

Dit omvat arteriële toegangsplaats, proceduretijd, contrast en fluoroscopie (dose-area product (mGy·cm2)) gebruik. Coronaire angiografie zal worden beschreven volgens het 17-segment American Heart Association-model, met visuele schatting van de diameter van stenosen, de complexiteit van de laesie (type A, B1/2 of C(50)) en de corresponderende FFR- en/of iFR-waarden. Het stenttype, de lengte en het aantal behandelde vaten zullen worden gedocumenteerd, samen met het gebruik van hulpmiddelen zoals intracoronaire lithoplastiek en rotatie-atherectomie. Het gebruik van intravasculaire beeldvorming met IVUS of/en OCT zal worden gedocumenteerd

Procedurele gegevensverzameling (CABG) Gegevensverzameling van de CABG-procedure omvat transplantaatkeuze, endoscopische of open transplantaatoogst, aantal transplantaten en positie, Y-transplantaten of proximale anastomosen, jump/snake of enkelvoudige transplantaten, transplantaatstroom (ml/min en PI), X-clamp-tijd, ECC-tijd, totale operatietijd, intra-/postoperatieve bloeding en heroperatie vanwege bloeding.

Gegevensverzameling na de procedure Een 12-leads ECG moet 24 uur later worden gemaakt. Niveaus van de CK-MB-fractie van creatinekinase moeten worden gemeten bij aanvang en 12 en 24 uur na procedures. Aanvullende elektrocardiogrammen en biomarkermetingen moeten zo nodig klinisch worden uitgevoerd om recidiverende ischemie te beoordelen of ongunstige cardiale gebeurtenissen te evalueren.

Gegevensverzameling bij follow-up Alle deelnemers krijgen na 12 maanden een klinische follow-up. Een beoordeling van medische dossiers die relevant zijn voor de primaire, secundaire en verkennende uitkomstmaten zal worden uitgevoerd, terwijl de angina pectorisstatus en medicijnen zullen worden geregistreerd. Follow-up na 12 maanden omvat de Seattle Angina Questionnaire en EQ-5D-5L-kwaliteitsbeoordelingen. Cardiale CT kan op dit moment ook worden uitgevoerd.

Bijwerkingen op 5 en 10 jaar zullen worden opgezocht via elektronische patiëntendagboeken.

GEGEVENSBEHEER De gegevens zullen centraal worden beheerd bij de Copenhagen Trial Unit. De database wordt continu bijgewerkt en elke maand gecontroleerd op ontbrekende gegevens/fouten.

Alle persoonlijke gegevens van de deelnemer worden pseudo-geanonimiseerd om de vertrouwelijkheid voor, tijdens en na de proef te beschermen.

Alle gegevens zullen na afloop van de proef openbaar worden gemaakt.

STATISTIEKEN

Steekproefomvang en vermogensschatting:

Met respectievelijk 524 deelnemers in de interventie- en controlegroep hebben we een power van 0,90 om een ​​absolute risicoreductie van 10% te detecteren (overeenkomend met een relatieve risicoreductie van 18,2%), met α=0,05, op voorwaarde dat de incidentie van een van beide sterfte door alle oorzaken, een diagnose van een hartinfarct, een diagnose van een beroerte of ziekenhuisopname in de controlegroep is gelijk aan 55%. Met name komt een absolute risicoreductie van 10% overeen met een incidentie van sterfte door alle oorzaken, een diagnose van een hartinfarct, een diagnose van een beroerte of ziekenhuisopname gelijk aan 45% in de interventiegroep.

Vermogensschattingen van secundaire uitkomsten:

Kwaliteit van leven gemeten met de EQ-5D: Met een alfa van 0,05 en een standaarddeviatie van 25 punten hebben we een power van 90,0% om een ​​verschil van vijf punten op de EQ-5D-schaal te bevestigen of te verwerpen.

Angina-symptomen gemeten met behulp van de Seattle Angina-vragenlijst: met een alfa van 0,05 en een standaarddeviatie van 17 punten hebben we een vermogen van 99,7% om een ​​verschil van vijf punten op de Seattle Angina-vragenlijst te bevestigen of te verwerpen.

Dagen in leven buiten het ziekenhuis binnen 90 dagen na de procedure: Met een alfa van 0,05 en een standaarddeviatie van vijf dagen hebben we een power van 84,6% om een ​​verschil van één dag op de uitkomstmeting te bevestigen of te verwerpen dagen in leven buiten het ziekenhuis binnen 90 dagen. We hebben 15% van de steekproefomvang afgetrokken voor deze schatting op basis van veronderstelde niet-normaal verdeelde gegevens en dus het gebruik van niet-parametrische statistieken.

Procedurele complicaties: met een alfa van 0,05 en een aandeel van 10% in de controlegroep hebben we een power van 41,3% om een ​​relatieve risicoreductie van 30% op complicaties te bevestigen of te verwerpen.

Statistische methode:

Voor aanvang van de analyse wordt een statistisch analyseplan gepubliceerd, waarin we een gedetailleerde beschrijving geven van de analyse van alle primaire, secundaire en exploratieve analyses.

Kortom, alle gerandomiseerde deelnemers worden meegenomen in alle analyses (intention-to-treat-principe). Dichotome uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie, continue uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van lineaire regressie, en telgegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van de van Elteren-test. (49) Analyse van telgegevens wordt alleen per locatie aangepast. Alle andere analyses worden aangepast voor locatie en diabetes (ja/nee) en continue uitkomsten worden bovendien aangepast voor de basislijnwaarde. Ten tweede zullen we de resultaten van de primaire uitkomst demonstreren met behulp van de winstratio, waarbij de uitkomsten prioriteit hebben zoals vermeld onder 'Uitkomsten'. De primaire conclusie zal gebaseerd zijn op de primaire uitkomst. Secundaire en verkennende uitkomsten genereren alleen hypothesen. We zullen ontbrekende gegevens behandelen en systematisch beoordelen of de onderliggende aannames achter de analyse worden geschonden, volgens de aanbevelingen van Jakobsen et al. (50) We zullen een procedure in vijf stappen gebruiken om te beoordelen of de drempels voor statistische en klinische significantie worden overschreden. Alle analyses worden geblindeerd uitgevoerd door twee onafhankelijke statistici, waarbij de twee interventiegroepen worden verborgen als 'A' en 'B'.

KWALITEITSCONTROLE De eerste paar CRF's zullen grondig worden onderzocht door een van de hoofdonderzoekers om ervoor te zorgen dat alle gegevens systematisch worden verzameld. Hierna zullen we een willekeurige steekproef van CRF's onderzoeken, die 2% van de deelnemers vertegenwoordigen. Als er grote overtredingen worden vastgesteld, wordt een grotere steekproef van CRF's onderzocht en als er een consistent probleem wordt vastgesteld, worden alle CRF's gecontroleerd.

Voorafgaand aan de start van de proef wordt een proefbegeleider aangesteld. De proef zal worden gecontroleerd in overeenstemming met SOP en ICH-GCP. De proefmonitor zal ook alle CRF's controleren op het verkrijgen van geïnformeerde toestemming van deelnemers.

De SOP-monitoring van klinische onderzoeken zorgt ervoor dat gegevens worden gegenereerd, geregistreerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol met GCP en alle andere wettelijke vereisten.