Fimepinostat, kombinasjons HDAC og Pi3-kinasehemmer Tumor-rettet terapi for Cushing-sykdom

Inklusjonskriterier:

• Mannlige og kvinnelige pasienter over 18 år

• Pasienter med bekreftet hypofyseopprinnelse Cushings syndrom definert som 1, 2 og 3 eller 4 og 5 nedenfor:

  1. Vedvarende hyperkortisolisme definert som et gjennomsnitt av 3 påfølgende 24 timers UFC ved baseline vurdering ≥ 1,3x ULN
  2. Normale eller forhøyede ACTH-nivåer i plasma
  3. Hypofyseadenom > 4 mm synlig på MR eller inferior petrosal sinus sampling (IPSS) sentralt til perifer ACTH-gradient >2 ved baseline og/eller >2 etter DDAVP-stimulering.
  4. Tilbakevendende eller vedvarende CD definert som patologisk bekreftet tidligere resekert ACTH-utskillende svulst i hypofysen, og 24 timers UFC >ULN minst 4 uker etter hypofysekirurgi.

  5. Pasienter på medisinsk behandling for CD. Utvaskingsperioder vil bli fullført som nedenfor før screening: Hemmere av steroidogenese (metyrapon, ketokonazol, osilodristat,

     • Levo-ketokonazol): 2 uker
     • SRLer ​​(pasireotid): 2 uker
     • Progesteronreseptorantagonist (mifepriston): 2 uker
     • Dopaminagonister (kabergolin): 4 uker
     • CYP3A4 sterke induktorer eller inhibitorer: varierer mellom legemidler; minimum 5-6 ganger halveringstiden til legemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kompromitterte synsfelt, eller tegn på visuelle endringer i løpet av de siste 6 månedene
• Pasienter med sellar tumor som støter mot eller komprimerer den optiske chiasmen på MR og normale synsfelt
• Pasienter med Cushings syndrom som ikke skyldes en ACTH-utskillende hypofysesvulst
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner inkludert hypofysekirurgi innen 1 måned etter screening eller som har planlagt store kirurgiske prosedyrer i løpet av studieperioden
• Pasienter med serumkalium < 3,5 mEq/L med mindre de er stabilt kontrollert på kaliumtilskudd
• Pasienter med dårlig kontrollert diabetes mellitus påvist ved HbA1c-nivåer >8
• Pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon (dvs. blodtrykk ≥ 160/100 mm Hg)
• Pasienter som har klinisk signifikant kardiovaskulær svekkelse, som bevist ved tilstedeværelse av bradykardi, ventrikulær takykardi, historie med hjerteinfarkt i løpet av det siste året, eller annen kardiovaskulær svekkelse som kan utgjøre en betydelig helserisiko i lys av etterforskeren.
• Pasienter med leversykdom eller historie med leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt B og C, eller kronisk vedvarende hepatitt, eller pasienter med ALAT eller AST >1,5 x ULN, total serumbilirubin >ULN, serumalbumin <0,67 x LLN ved screening
• Pasienter med nyresykdom eller historie med nyresykdom med kreatininclearance på 30 cm3/min eller mindre og/eller kreatinin > 1,5 mg/dl ved screening
• Pasienter ikke biokjemisk euthyroid. Pasienter som får skjoldbruskkjertelerstatningsterapi må ha en stabil dose i minst 3 måneder.
• Pasienter som er kjent for å være positive for HIV, eller enhver annen tilstand som betydelig kompromitterer individets immunsystem.
• Historie om alkoholmisbruk eller ulovlig stoffbruk i løpet av det siste året.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller er i fertil alder med mindre de er villige til å praktisere akseptabel prevensjonsmetode. Kvinner som deltar i forsøket må bruke dobbel barrieremetode gjennom oral prevensjon eller diafragma med partner som bruker kondom. Avholdenhet er en akseptabel form for prevensjon hvis den praktiseres rutinemessig. Mannlige deltakere må bruke kondom med sæddrepende hette/gelé og samtykke i å ikke donere sæd i opptil 3 måneder utover hovedstudieperioden.
• Pasienter som har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelseslegemiddel innen 1 måned før screening eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesbehandlingen, avhengig av hva som er lengst.
• Pasienter med samtidig behandling av sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere.
• Pasienter som har mottatt hypofysebestråling i løpet av de siste 5 årene før baseline-besøket
• Pasienter med kjent hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positivitet
• Pasienter med kjent hepatitt C-antistoff (anti-HCV) positivitet