Fimepinostat, combinatie van HDAC en Pi3-kinaseremmer Tumorgerichte therapie voor de ziekte van Cushing

Inclusiecriteria:

• Mannelijke en vrouwelijke patiënten minstens 18 jaar oud

• Patiënten met bevestigde hypofyse-oorsprong Cushing-syndroom gedefinieerd als 1, 2 & 3 of 4 & 5 hieronder:

  1. Aanhoudend hypercortisolisme gedefinieerd als een gemiddelde van 3 opeenvolgende 24-uurs UFC bij baseline-beoordeling ≥ 1,3x ULN
  2. Normale of verhoogde ACTH-plasmaspiegels
  3. Hypofyseadenoom > 4 mm zichtbaar op MRI of inferieure petrosal sinus-sampling (IPSS) centrale naar perifere ACTH-gradiënt >2 bij baseline en/of >2 na DDAVP-stimulatie.
  4. Recidiverende of aanhoudende CD gedefinieerd als pathologisch bevestigde, eerder gereseceerde hypofyse-ACTH-secreterende tumor en 24-uurs UFC >ULN ten minste 4 weken na hypofyse-operatie.

  5. Patiënten onder medische behandeling voor CD. Voorafgaand aan de screening zullen wash-outperioden als volgt worden voltooid: remmers van steroïdogenese (metyrapon, ketoconazol, osilodristat,

     • Levo-ketoconazol): 2 weken
     • SRL's (pasireotide): 2 weken
     • Progesteronreceptorantagonist (mifepriston): 2 weken
     • Dopamine-agonisten (cabergoline): 4 weken
     • CYP3A4 sterke inductoren of remmers: varieert tussen geneesmiddelen; minimaal 5-6 keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met gecompromitteerde gezichtsvelden of tekenen van visuele veranderingen in de afgelopen 6 maanden
• Patiënten met een sellar-tumor die tegen het optische chiasma aanligt of deze comprimeert op MRI en normale gezichtsvelden
• Patiënten met het syndroom van Cushing die niet het gevolg zijn van een ACTH-producerende hypofysetumor
• Patiënten die binnen 1 maand na screening een grote operatie hebben ondergaan, waaronder hypofysechirurgie, of die gedurende de onderzoeksperiode grote chirurgische ingrepen hebben gepland
• Patiënten met serumkalium < 3,5 mEq/L, tenzij stabiel onder controle gehouden met kaliumsuppletie
• Patiënten met diabetes mellitus die slecht onder controle is, blijkt uit HbA1c-waarden >8
• Patiënten met slecht gecontroleerde hypertensie (d.w.z. bloeddruk ≥ 160/100 mm Hg)
• Patiënten met een klinisch significante cardiovasculaire stoornis, zoals blijkt uit de aanwezigheid van bradycardie, ventriculaire tachycardie, een voorgeschiedenis van een myocardinfarct in het afgelopen jaar, of enige andere cardiovasculaire stoornis die volgens de onderzoeker een aanzienlijk gezondheidsrisico kan vormen.
• Patiënten met leverziekte of een voorgeschiedenis van leverziekte zoals cirrose, chronisch actieve hepatitis B en C, of ​​chronisch aanhoudende hepatitis, of patiënten met ALAT of ASAT >1,5 x ULN, totaal serumbilirubine >ULN, serumalbumine <0,67 x LLN bij screening
• Patiënten met nierziekte of een voorgeschiedenis van nierziekte met creatinineklaring van 30 cm3/min of minder en/of creatinine > 1,5 mg/dl bij screening
• Patiënten niet biochemisch euthyroïd. Patiënten die schildkliervervangende therapie krijgen, moeten gedurende ten minste 3 maanden een stabiele dosis krijgen.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor HIV of een andere aandoening die het immuunsysteem van de patiënt aanzienlijk aantast.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of gebruik van ongeoorloofde middelen in het afgelopen jaar.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of zwanger kunnen worden, tenzij ze bereid zijn een aanvaardbare methode van anticonceptie toe te passen. Vrouwen die aan het onderzoek deelnemen, moeten een dubbele barrièremethode gebruiken door middel van orale anticonceptie of pessarium, waarbij de partner een condoom gebruikt. Onthouding is een acceptabele vorm van anticonceptie, mits routinematig toegepast. Mannelijke deelnemers moeten een condoom met zaaddodende dop/gelei gebruiken en ermee instemmen om tot 3 maanden na de hoofdonderzoeksperiode geen sperma te doneren.
• Patiënten die hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan de screening of binnen 5 halfwaardetijden van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat langer is.
• Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met sterke CYP3A4-inductoren of -remmers.
• Patiënten die in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan het basisbezoek bestraling van de hypofyse hebben gekregen
• Patiënten met bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HbsAg) positiviteit
• Patiënten met bekende hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) positiviteit