Фимепиностат, комбинация HDAC и ингибитора Pi3-киназы, направленная на опухоль терапия болезни Кушинга

Критерии включения:

• Пациенты мужского и женского пола старше 18 лет

• Пациенты с подтвержденным гипофизарным синдромом Кушинга, определяемым как 1, 2 и 3 или 4 и 5 ниже:

  1. Стойкий гиперкортицизм, определяемый как среднее значение 3 последовательных 24-часовых UFC при исходной оценке ≥ 1,3x ULN
  2. Нормальный или повышенный уровень АКТГ в плазме
  3. Аденома гипофиза > 4 мм, видимая на МРТ или при взятии проб нижнего каменистого синуса (IPSS) с градиентом АКТГ от центрального к периферическому > 2 исходно и/или > 2 после стимуляции DDAVP.
  4. Рецидивирующая или персистирующая БК определяется как патологически подтвержденная ранее резецированная опухоль гипофиза, секретирующая АКТГ, и 24-часовая UFC>ВГН по крайней мере через 4 недели после операции на гипофизе.

  5. Пациенты, находящиеся на лечении по поводу БК. Перед скринингом периоды вымывания будут завершены, как указано ниже: Ингибиторы стероидогенеза (метирапон, кетоконазол, осилодристат,

     • Лево-кетоконазол): 2 недели
     • SRL (пасиреотид): 2 недели
     • Антагонисты рецепторов прогестерона (мифепристон): 2 недели
     • Агонисты допамина (каберголин): 4 недели
     • Сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4: зависит от препарата; минимум в 5-6 раз больше периода полувыведения препарата

Критерий исключения:

• Пациенты с скомпрометированными полями зрения или признаками изменений зрения в течение последних 6 месяцев.
• Пациенты с опухолью седла, примыкающей к перекресту зрительных нервов или сдавливающей ее на МРТ и нормальными полями зрения
• Пациенты с синдромом Кушинга, не связанным с опухолью гипофиза, секретирующей АКТГ.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию, включая операцию на гипофизе, в течение 1 месяца после скрининга или которым запланированы какие-либо серьезные хирургические вмешательства в течение периода исследования.
• Пациенты с уровнем калия в сыворотке крови < 3,5 мЭкв/л, если он не стабильно контролируется добавками калия.
• Пациенты с плохо контролируемым сахарным диабетом, у которых уровень HbA1c >8
• Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией (т. артериальное давление ≥ 160/100 мм рт.ст.)
• Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми нарушениями, о чем свидетельствует наличие брадикардии, желудочковой тахикардии, инфаркта миокарда в анамнезе в течение последнего года или любые другие сердечно-сосудистые нарушения, которые могут представлять значительный риск для здоровья с точки зрения исследователя.
• Пациенты с заболеваниями печени или заболеваниями печени в анамнезе, такими как цирроз, хронический активный гепатит В и С или хронический персистирующий гепатит, или пациенты с уровнем АЛТ или АСТ >1,5 x ВГН, общим билирубином в сыворотке >ВГН, альбумином в сыворотке <0,67 x НГН при скрининге
• Пациенты с почечной недостаточностью или почечной недостаточностью в анамнезе с клиренсом креатинина 30 см3/мин или менее и/или креатинином > 1,5 мг/дл при скрининге.
• Больные биохимически не эутиреоидны. Пациенты, получающие заместительную тиреоидную терапию, должны получать стабильную дозу в течение как минимум 3 месяцев.
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы ВИЧ или любым другим заболеванием, которое значительно снижает иммунную систему субъекта.
• История злоупотребления алкоголем или употребления запрещенных веществ в течение последнего года.
• Женщины-пациенты, которые беременны или кормят грудью или имеют детородный потенциал, если они не желают практиковать приемлемый метод контроля над рождаемостью. Женщины, участвующие в исследовании, должны использовать метод двойного барьера через оральные контрацептивы или диафрагму, а партнер использует презерватив. Воздержание является приемлемой формой контроля над рождаемостью, если оно практикуется регулярно. Участники мужского пола должны использовать презерватив со спермицидным колпачком/желе и согласиться не сдавать сперму в течение 3 месяцев после окончания основного периода исследования.
• Пациенты, которые участвовали в любом клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 1 месяца до скрининга или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше.
• Пациенты с сопутствующим лечением сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4.
• Пациенты, получившие облучение гипофиза в течение последних 5 лет до исходного визита
• Пациенты с известным положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg)
• Пациенты с известным положительным результатом на антитела к гепатиту С (анти-HCV)